近日，实验室及临床医学研究中心重症医学张海波院士和黎毅敏教授团队与中山大学管向东团队、哈尔滨医科大学于凯江团队紧密合作，在人中性粒细胞多肽（HNPs，又称α防御素）在重症肺炎、脓毒症和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）等呼吸危重症疾病中的关键作用和分子机制研究取得重要进展，研究成果“Distinctive Roles and Mechanisms of Human Neutrophil Peptides in Experimental Sepsis and Acute Respiratory Distress Syndrome”于9月在重症医学顶级期刊《Critical Care Medicine》在线发表，另一个研究成果“Dual effects of human neutrophil peptides in a mouse model of pneumonia and ventilator-induced lung injury” 9月发表在呼吸疾病专业期刊《Respiratory Research》。

ARDS是临床表现复杂多样的呼吸系统危重症，其病死率高，目前尚未有特异的药物治疗。为解析ARDS复杂的病理生理机制，2015年钟南山院士和张海波院士联合国内其他四家呼吸疾病研究中心共同获得国家自然科学基金重大项目“肺气血屏障损伤与修复的调控机制”资助。在国自然重大项目的资助下，张海波和黎毅敏教授团队阐明了ARDS中呼吸机引起肺纤维化现象及其相关的分子机制，文章发表在呼吸与重症医学领域最具影响力的American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine（blue journal）期刊。

中性粒细胞浸润在多种炎症性肺部疾病如重症肺炎、ARDS等中常见，是宿主防病原微生物的重要机理，但在中性粒细胞噬天青颗粒释放的大量蛋白分子也可导致炎性损伤加重。中性粒细胞多肽（HNP）是噬天青颗粒释放的主要蛋白，是中性粒细胞含量最多的蛋白。张海波院士团队在多伦多大学建立了HNP+转基因小鼠系。使用脓毒症小鼠模型，发现相较于野生型小鼠，HNP+转基因小鼠血液细菌负荷、炎症反应和肺损伤程度减轻；但是在盐酸吸入-机械通气二重打击ARDS小鼠模型中，HNP+转基因小鼠表现为更明显肺部炎症反应和更严重的肺损伤。进一步的分子机制研究发现，HNP介导的炎症反应是通过人肺上皮细胞基底细胞粘附分子（BCAM）-P2Y6受体信号通路介导（图1）。这一研究表明人中性粒细胞多肽在抗感染脓毒症的宿主防御中具有重要作用，而靶向BCAM-P2Y6信号通路可能是一种新的脓毒症和ARDS治疗途径，可以减轻中性粒细胞介导的炎症反应和损伤，同时维持人中性粒细胞肽的抗菌作用。

图1：HNP通过人肺上皮细胞基底细胞粘附分子（BCAM）-P2Y6受体信号通路介导炎症反应

在另外一项HNP在重症肺炎作用研究中，张海波院士和黎毅敏教授团队纳入来自广州医科大学附属第一医院重症医学科43例接受机械通气的重症肺炎患者，发现重症肺炎患者血浆的HNP水平明显高于正常健康对照人群，采用铜绿假单胞杆菌肺炎小鼠模型，发现HNP+转基因小鼠的肺内细菌计数相较于野生型对照小鼠明显减低；使用HNP受体P2Y6特异性抑制剂MRS2578处理可显著减轻肺炎-高压机械通气HNP+转基因小鼠肺部炎症并且不影响HNP的抗微生物作用。这一研究表明HNP在重症肺炎具有双重作用：在细菌性肺炎时表现为抗菌活性，而在重症肺炎接受高压机械通气中则增强炎症反应；阻断HNP的受体P2Y6可在不影响HNP抗菌性能的情况下减轻炎症反应。

这两项研究提示阻断介导HNP炎症损伤作用的细胞受体，可抑制炎症反应而不影响其杀灭微生物的作用，抑制HNP受体可预防、缓解和治疗由白细胞所致炎症反应及器官损伤，同时保留防御素其杀灭微生物的作用，具有重要的临床治疗转化前景，相关研究成果已在国内提交发明专利申请。

本研究还得到呼吸疾病国家重点实验室、国家自然科学基金国际合作中加健康研究合作计划项目和面上项目、广州市羊城学者首席科学家及广州医科大学高水平大学建设项目等经费支持。