结核病俗称痨病，是由结核分枝杆菌（简称结核菌）引起致死性疾病，以肺部结核最为常见。结核病自2014年以来已成为世界第一大传染病（新冠除外）。随着耐药结核病的不断出现，结核病死灰复燃。中国科学院广州生物医药与健康研究院\呼吸疾病国家重点实验室的张天宇团队历时近7年的时间开发了一种治疗性活疫苗，经过动物实验证明可辅助治疗耐药性结核病。该成果于8月18日在《生物医学和药物治疗》（Biomedicine and Pharmacotherapy）杂志在线发表。

这种称被为 RdrBCG (重组耐药卡介苗)的疫苗是基于人们熟悉的卡介苗开发的。卡介苗即Mycobacterium bovis bacille Calmette Guerin (BCG),是一种减毒的牛结核分枝杆菌，是目前临床唯一使用的预防性结核疫苗。它与人感染的结核分枝杆菌非常非常相近，基因组的序列同一性超过99%。BCG是否可以用于结核病辅助治疗呢？理论上讲可能不行，因为治疗结核药物几乎都对BCG有效，BCG还来不及起作用可能已经被抗结核药杀死了。因此，他们提出了制备选择性耐药的BCG，即赋予制备的BCG对治疗结核选用的药物具有抗性。此外，一些基因重组BCG过表达某些基因后对结核的免疫保护显示出增强的作用。所以，科研人员挑选了2个蛋白Ag85B和Rv2608，它们分别在活跃期和休眠状态有较高水平的表达，且有报道它们具有良好的免疫保护效果。Ag85B增强BCG在宿主巨噬细胞内的存活并刺激保护性免疫的表达，而Rv2628刺激保护性免疫细胞的产生并帮助BCG克服宿主内的应激事件。他们将这2个基因整合到制备好的耐药野生型BCG的基因组中，获得了这两个外源基因可以在体内外非常稳定地表达的新型重组耐药BCG（RdrBCG-I）。

动物研究结果表明， RdrBCG-I和野生的BCG在重度免疫缺陷的小鼠中都表现出很强的安全性。即便感染大量的BCG，小鼠在5个月观察期内无一死亡，甚至都没有出现病态；RdrBCG-I仅需免疫3次，可持续产生持续杀菌，这是一般药物（组合）在巩固治疗期无法实现的。RdrBCG通过皮下注射或者气道途径免疫，效果相当。RdrBCG-I辅助治疗耐药结核还可以改善肺部病理，有望提高愈后的康复质量。结果也证实了普通BCG添加到现有疗法中确实与不添加的效果几乎一样，不能用于辅助治疗。

RdrBCG为设计针对结核分枝杆菌等难治病原菌的治疗性疫苗提供了新的设计概念。该研究是免疫学、病理学、微生物学、药理学、微生态学、分子生物学等交叉学科的研究成果。目前已经申报了国家发明专利和国际专利保护。

该论文并列第一作者是张天宇团队的Gift Chiwala博士，刘志永，Mugweru Julius博士和王邦兴。本研究获得国家科技重大专项重大新药创制专项、中科院项目和广州市健康医疗协同创新重大专项的经费支持，得到广东特支计划“科技创新领军人才”、科技部“创新人才推进计划中青年科技创新领军人才”项目的支持，也感谢CAS-TWAS院长奖，院长国际研究金倡议（PIFI）及中科院大学基金对国际学生、学者的支持。项目得到广州医科大学和广州市胸科医院的合作者提供临床指导和支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332221008301?via%3Dihub