科研进展

实验室肺血管病学组在肺动脉高压发病机制和治疗领域取得研究成果

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2021年10月2日,肺血管病学组在药理学权威期刊British Journal of Pharmacology(影响因子:8.739)在线发表了题为“Combination Treatment by HIF-2α Antagonist and P53 Agonist Reverses Established Pulmonary Hypertension”的原创研究论文(Research Article)。研究揭示了联合应用HIF-2α抑制剂与p53激动剂是一种更加高效、安全的肺动脉高压精准治疗策略。实验室王健教授和杨凯副教授为本文的共同通讯作者,2019级博士研究生郑秋玉、卢文菊教授、2019级硕士研究生颜涵为共同第一作者。

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2019年诺贝尔生理学或医学奖授予来自美英的三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza,获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。他们开创性的发现揭示了生命最重要的适应过程之一的作用机制,为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。细胞响应低氧刺激的关键分子是低氧诱导因子(HIFs)。HIFs包含α亚基(HIF-1α和HIF-2α,HIF-3α只在特定组织表达)和β亚基(HIF-1β),HIF-α可与HIF-β亚基形成二聚体发挥转录活性。常氧条件下,HIF-α亚基稳定性差,极易降解,HIFs处于失活状态;而当氧气浓度降低时,介导HIF-α亚基降解的蛋白酶活性降低,使其蛋白质稳定性大幅提升,形成二聚体并发挥转录活性。



在低氧相关肺动脉高压中,低氧诱导的肺血管重塑是导致疾病进展的核心机制。王健教授团队前期与诺奖获得者Gregg L. Semenza教授合作阐明了HIF-1α通过转录上调肺动脉平滑肌细胞BMP4的表达,继而激活ERK/p38MAPK-TRPC1/6-SOCE信号轴,促进细胞内游离钙离子浓度的异常升高,并导致细胞的过度增殖和迁移,促进低氧性肺动脉高压的发生发展。相关成果发表在心血管权威期刊Cardiovascular Research(影响因子:10.787)。

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在本研究中,我们首先发现不同HIF-α亚型在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中存在细胞特异性表达,且对p53存在差异调控。具体表现为:在肺动脉内皮细胞中,低氧诱导HIF-2α大量聚积并介导HIF-2α依赖性的p53上调,是导致内皮细胞凋亡的重要诱因;而在肺动脉平滑肌细胞中,低氧诱导的HIF-1α大量表达导致p53下调,促进平滑肌细胞增殖。近年来的研究报道特异性HIF-2α抑制剂和p53激动剂可作为新型肺动脉高压治疗药物显著缓解肺动脉高压动物模型的疾病指征。然而,鉴于 HIF-2α的内皮特异性表达,我们分析HIF-2α抑制剂可能缺乏直接的平滑肌靶向效果,而p53激动剂可能存在无差别的内皮细胞促凋亡副作用。我们推测:二者联用可既保留HIF-2α抑制剂的内皮保护作用和p53激动剂的抗平滑肌增殖作用,又最大限度减弱p53激动剂的促内皮凋亡副作用。我们随即通过一系列体内动物模型和体外细胞模型实验验证了这一猜测,系统论证了与单用方案相比,联合应用HIF-2α抑制剂与p53激动剂是一种更加高效、安全的肺动脉高压精准治疗策略。


本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、教育部长江学者创新团队项目、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省自然科学基金等基金资助。