导师介绍
| 姓名 | 杨凯 | 性别 | 男 |
| 民族 | 汉 | 导师层次 | 硕士生导师 |
| 职称 | 副教授 | 导师类型 | 学术型 |
| 学历 | 博士研究生 | 学位 | 医学博士 |
| 行政职务 | 无 | 邮箱 | Kyang28@pku.edu.cn |
| 招生方向 | （100201）内科学-肺动脉高压的基础与转化 | ||
杨凯，博士、副教授、硕士生导师、博士后合作导师，研究方向为肺动脉高压等肺血管疾病的基础与转化。本科毕业于南方医科大学药学院（2008），博士毕业于广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室（2015），期间为约翰霍普金斯大学医学院联合培养博士（2010-2014），博士毕业后于北京大学生命科学学院从事博士后研究（2015-2017），2018年至今为广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室肺血管病学组骨干科研人员、南山学者。累计以第一/通讯作者（含并列）在Hypertension（2021、2020）、Cardiovascular Research（2015）、British Journal of Pharmacology（2023、2022、2021a、2021b、2020）、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology（2020、2015、2013）等本专业领域经典SCI期刊发表论文29篇，其中通讯作者（含并列）论文13篇。主持国家自然科学基金面上项目（2021）、青年科学基金（2018）以及广东省自然科学基金面上项目（2021、2019）等课题。获广东省科技进步二等奖1项（2020）、广州市医学会优秀论文三等奖1项（2018）、绍兴市自然科学优秀论文三等奖1项（2021）、ATS APSR/ISRD Travel Award 1项（2019）。担任的学术兼职有：Experimental Physiology编委（Reviewing editor），Frontiers in Physiology、Analytical Cellular Pathology客座主编，以及Advanced Science、Hypertension、Acta Biomaterialia、Respiratory Research、Experimental Physiology、Pulmonary Circulation、International Journal of Pharmaceutics、Experimental Cell Research等多个SCI期刊的论文审稿人。
1、靶向激活BMP9-BMPR2-Smad1/5/9信号通路重塑肺动脉高压肺血管内皮细胞的表型转变和功能异常。
肺血管内皮损伤是多种经典肺动脉高压动物模型肺血管重塑的共同特征。我们发现通过一系列干预手段恢复BMP9-BMPR2-Smad1/5/9信号通路，抑制TGFβ-TGFβR-Smad2/3信号通路，重塑二者的平衡可显著缓解内皮细胞的表型转变和功能紊乱，从而抑制肺动脉高压的发生发展。一方面，人源BMP9重组蛋白刺激可显著抑制博来霉素诱导的肺纤维化相关肺动脉高压大鼠模型的疾病进程（2021a Br J Pharmacol，并列通讯）；另一方面，特异性TGFβ和Smad3抑制剂可显著抑制丝裂霉素诱导的肺静脉闭塞症大鼠模型的血流动力学和病理生理学改变（2021b Br J Pharmacol，并列通讯）。与此同时，我们还发现一些其他的治疗策略，如间充质干细胞（2020 Am J Respir Cell Mol Biol，并列通讯）、经典中药单体化合物丹参酮IIA磺酸钠（2022 Biochem Pharmacol，并列通讯）也可通过上调BMP9-BMPR2-Smad1/5/9信号通路缓解低氧或Sugen/低氧诱导的肺动脉高压疾病进程。
2、肺动脉高压疾病进程中，钙离子调控紊乱导致肺动脉平滑肌细胞的过度增殖和收缩。
肺动脉平滑肌细胞的异常钙稳态调控是导致肺动脉高压伴随肺血管重塑的重要诱因。我们前期通过一系列研究详细阐明了瞬时电位受体蛋白（TRPC）、小凹蛋白（Caveolin-1）等在肺动脉高压伴随的低氧条件下如何被上调和活化，并通过诱导肺动脉平滑肌细胞内钙离子稳态失衡导致细胞的过度增殖、迁移和收缩，并最终导致肺动脉的重塑，促进肺动脉高压的发生发展（2018 Am J Physiol Cell Physiol，第一作者；2015 Am J Respir Cell Mol Biol，第一作者；2015 Cardiovasc Res，并列一作；2015 J Mol Med，并列一作；2013 Am J Respir Cell Mol Biol，并列一作）。以TRPV与Piezo为代表的温度与触觉受体的发现与研究于近日获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。近年来的研究发现，血流动力学改变形成的剪切力具有启动和维持肺血管重塑的作用，其中机械敏感通道Piezo1发挥至关重要的作用。我们在后续的研究中系统定义了Piezo1介导肺动脉平滑肌细胞钙稳态的作用机制。接着，我们利用细胞实时荧光成像、离体血管环张力及细胞增殖等手段，进一步证实了Piezo1活化可介导肺动脉平滑肌细胞的收缩和增殖。最后，我们发现，相比于健康对照，Piezo1在特发性肺动脉高压（IPAH）患者来源的肺动脉平滑肌细胞中表达与活性均显著增加，提示Piezo1的上调和活化可能是介导IPAH来源的肺动脉平滑肌细胞中钙离子增加并诱导细胞收缩和增殖的重要分子机制（2021 Hypertension，并列通讯）。
3、联合应用HIF-2α抑制剂与p53激动剂是一种更加高效的肺动脉高压精准治疗策略。
2019年诺贝尔生理学或医学奖授予来自美英的三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。在低氧相关肺动脉高压中，低氧诱导的肺血管重塑是导致疾病进展的核心机制。我们前期与诺奖获得者Gregg L. Semenza教授合作阐明了HIF-1α通过诱导钙离子调控异常导致肺动脉平滑肌细胞过度增殖和迁移，促进低氧性肺动脉高压的发生发展（2015 Cardiovasc Res，并列一作）。而通过拮抗蛋白抑制这一过程则可显著抑制低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞钙稳态失衡和过度增殖（2015 Am J Physiol Cell Physiol，第一作者；2013 Am J Physiol Cell Physiol，并列一作）。在后续的研究中，我们发现在肺动脉内皮细胞中，低氧诱导HIF-2α大量聚积并介导HIF-2α依赖性的p53上调，是导致内皮细胞凋亡的重要诱因（2019 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，并列一作）。近年来研究报道特异性HIF-2α抑制剂和p53激动剂可显著缓解肺动脉高压动物模型的疾病指征。然而，基于HIF-2α的内皮特异性表达，我们认为HIF-2α抑制剂可能缺乏直接的平滑肌靶向效果，而p53激动剂可能存在无差别的内皮细胞促凋亡副作用。通过一系列体内动物模型和体外细胞模型实验验证了这一猜测，我们系统论证了与单用方案相比，联合应用HIF-2α抑制剂与p53激动剂是一种更加高效、安全、精准的肺动脉高压治疗策略（2022 Br J Pharmacol，并列通讯）。
代表论文（5篇）：
1、Zheng Q#, Lu W#, Yan H#, Duan X#, Chen Y, Zhang C, Luo X, Chen J, Wang C, Liu S, Li Y, Tang H, Rahimi S, Rahimi S, Yuan JX, Zhong N, Yang K*（杨凯，并列通讯）, Wang J*. Established pulmonary hypertension in rats was reversed by a combination of a HIF-2α antagonist and a p53 agonist. Br J Pharmacol. 2022 Mar;179(5):1065-1081.
2、Liao J#, Lu W#, Chen Y#, Duan X#, Zhang C, Luo X, Lin Z, Chen J, Liu S, Yan H, Chen Y, Feng H, Zhou D, Chen X, Zhang Z, Yang Q, Liu X, Tang H, Li J, Makino A, Yuan JX, Zhong N, Yang K*（杨凯，并列通讯）, Wang J*. Upregulation of Piezo1 Enhances the Intracellular Free Calcium in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells from Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Patients. Hypertension. 2021 Jun;77(6):1974-1989.
3、Zhang C#, Lu W#, Luo X#, Liu S, Li Y, Zheng Q, Liu W, Wu X, Chen Y, Jiang Q, Zhang Z, Gu G, Chen J, Chen H, Liao J, Liu C, Hong C, Tang H, Sun D, Yang K*（杨凯，并列通讯）, Wang J*. Mitomycin C Induces Pulmonary Vascular Endothelial-to-mesenchymal Transition and Pulmonary Veno-occlusive Disease via Smad3-dependent Pathway in Rats. Br J Pharmacol. 2021 Jan;178(1):217-235.
4、Jiang Q#, Liu C#, Liu S#, Lu W#, Li Y, Luo X, Ma R, Zhang C, Chen H, Chen Y, Zhang Z, Hong C, Guo W, Wang T, Yang K*（杨凯，并列通讯）, Wang J*. Dysregulation of BMP9/BMPR2/SMAD Signaling Pathway Contributes to the Bleomycin-induced Pulmonary Fibrosis and Pulmonary Hypertension in a Rat Model. Br J Pharmacol. 2021 Jan;178(1):203-216.
5、Zhang C#, Zhang T#, Lu W#, Duan X#, Luo X, Liu S, Chen Y, Li Y, Chen J, Liao J, Zhou D, Chen X, Feng H, Gu G, Wang T, Tang H, Makino A, Zhong N, Yuan JX, Yang K*（杨凯，并列通讯）, Wang J*. Altered Airway Microbiota Composition in Patients with Pulmonary Hypertension. Hypertension. 2020 Nov;76(5):1589-1599. (Hypertension Editors’ Picks: Pulmonary Hypertension)
代表项目：
1、国家自然科学基金面上项目（2021），范可尼贫血症DNA修复通路在烷化剂类化疗药诱导的肺动脉高压和肺血管重塑中的机制研究，主持，在研，54万，2022/01-2025/12
2、广东省自然科学基金面上项目（2021），GCN2在肺动脉高压伴随的肺血管内皮损伤中的作用机制研究, 主持，在研，10万，2021/01-2023/12
3、广东省自然科学基金面上项目（2019），吡格列酮靶向小窝蛋白抑制低氧性肺动脉高压的作用和机制研究, 主持，结题，10万，2019/10-2022/06
4、国家自然科学基金青年科学基金（2018）, 过氧化物酶增殖物激活受体PPARγ促进肺动脉平滑肌细胞Caveolin-1蛋白降解的作用和机制研究, 主持，结题，20万，2019/01-2021/12
获奖及个人荣誉：
1、钙池操纵性钙通道在肺动脉高压发病中的作用及干预系列研究，2019年广东省科技进步二等奖，排名6/9，2020-02，广东省人民政府
2、Pharmacological activation of PPARγ inhibits hypoxia-induced proliferation through a caveolin-1-targeted and -dependent mechanism in PASMCs，2019年广州市医学会优秀论文三等奖。2020-01，广州市医学会
3、Improving the in vivo bioavailability and in vitro anti-inflammatory activity of tanshinone IIA by alginate solid dispersion，2019～2020年度绍兴市自然科学优秀论文三等奖，2021-09，绍兴市人民政府
4、Sodium Tanshinone IIA Sulfonate Protects Pulmonary Arterial Endothelial Cell Function by Restoring BMPRII Expression and Signaling Transduction. American Thoracic Society (ATS) International Conference, May 17-22, 2019, Dallas, Texas, USA. Travel Award.
