新冠病毒奥密克戎（Omicron）多个亚变异株在全球大范围流行，显著降低基于原始毒株设计的肌肉注射型新冠疫苗的效果，亟需研制新型的新冠疫苗、发展新的免疫递送策略。奥密克戎感染主要在鼻咽部，因此，能有效诱导上呼吸道黏膜免疫反应的疫苗或可预防新冠病毒感染和传播。

近日，陈凌教授团队与多个团队合作在该领域中取得了新进展，相关研究成果以“Intranasal booster using an Omicron vaccine confers broad mucosal and systemic immunity against SARS-CoV-2 variants”为题目，发表于国际学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

新冠奥密克戎疫苗（Ad5-S-Omicron，NB2155）由实验室、广州实验室与广州恩宝生物医药科技有限公司联合研发。研究团队前期研制了重组人5型复制缺陷型腺病毒载体新冠原始株疫苗Ad5-S-WT（NB2001），首次报道鼻喷接种能够在猕猴诱导产生呼吸道黏膜及系统性免疫反应，并显示比肌注疫苗能更好保护猕猴抵御新冠原始株的感染（Nature Communications 2020, 11:4207）。在奥密克戎成为VOC（值得关注的变异株）后，研究人员仅用24天就构建了重组人5型腺病毒载体奥密克戎疫苗Ad5-S-Omicron （NB2155），经鼻免疫小鼠不仅能诱导产生奥密克戎特异性血清中和抗体和系统T细胞反应，还能诱导产生奥密克戎特异性呼吸道黏膜IgA和肺驻留T细胞反应，而肌肉注射免疫小鼠则不能诱导产生呼吸道黏膜免疫反应（图1）。

图1. Ad5-S-Omicron在小鼠滴鼻和肌肉免疫的免疫原性比较

重要的是，小鼠在肌注原始株灭活疫苗基础上滴鼻接种该疫苗，可以在呼吸道黏膜诱导产生具有针对奥密克戎多个亚型（Omicron BA.1、BA.2、BA.5、BA.2.75、BF.7），以及针对原始株、贝塔、德尔塔的具有广谱中和活性的黏膜IgA抗体和血清中和抗体，对当下流行的具有较强免疫逃逸能力的XBB、BQ.1和 BQ.1.1也具有一定的中和活性。为验证在灭活疫苗基础上滴鼻Ad5-S-Omicron疫苗的保护效果，研究者使用Omicron BA.2.3病毒对免疫的小鼠进行攻毒，相比与未免疫疫苗小鼠和未免疫灭活疫苗（仅滴鼻免疫Ad5-S-Omicron）小鼠，灭活疫苗基础上滴鼻Ad5-S-Omicron免疫小鼠显示最好的保护效果（图2）。另外，5名早前注射过原始株灭活疫苗的志愿者鼻喷该疫苗后，能够在鼻腔黏膜显著诱导针对奥密克戎，包括Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.1.1、BA.1+L452R/BA.5 like以及IHU/B.1640.2、原始株、阿尔法、贝塔、德尔塔等至少10个亚型的分泌型IgA抗体。有意思的是，当把鼻喷疫苗志愿者的洗鼻液（NLF）过继给小鼠滴鼻也可以使小鼠抵御奥密克戎BA.1.1的攻毒感染（图3），提示鼻腔黏膜分泌型IgA具有阻止奥密克戎感染的能力。该研究表明，在原始株灭活疫苗免疫背景的基础上鼻喷Ad5-S-Omicron疫苗序贯加强免疫，能够建立针对奥密克戎多个亚型的广谱上呼吸道黏膜和系统性免疫反应，对有效预防奥密克戎变异株的感染与阻断传播具有重要意义。

图2. 在原始株灭活疫苗免疫的基础上鼻喷Ad5-S-Omicron疫苗能够诱导呼吸道黏膜广谱分泌型IgA和系统免疫

图3. 鼻喷疫苗后，志愿者洗鼻液中分泌型IgA显著升高，可识别多种变异株并具有中和活性，将洗鼻液给小鼠滴鼻能抵御奥密克戎攻毒感染

汪乾博士后（现为广州实验室副研究员）、广州恩宝生物医药科技有限公司杨臣臣、中科院广州健康院博士研究生尹理、孙静教授、生物岛实验室王玮博士为该论文的共同第一作者。陈凌教授、赵金存教授、中科院广州健康院李平超副研究员为该论文的共同通讯作者。钟南山院士给予了大力支持与指导。该研究得到了广州实验室立项支持、国家自然科学基金、中国科学院青促会基金、广东省科技厅、广州市科技局等的资助。

图4. 在原始株疫苗免疫基础上用Ad5-S-Omicron（NB2155）疫苗鼻喷序贯加强免疫能诱导具有广谱抗奥密克戎感染的黏膜免疫

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01423-6