支气管扩张症（支扩症）是成人常见的慢性气道化脓性疾病。反复气道感染、炎症和不完全可逆的气道扩张是重要发病机制。急性加重是支扩病情进展过程的重要临床事件，频发急性加重常导致不良预后。预防急性加重是支扩管理重要一环。支扩症患者常分离出病原体。既往研究已经明确，细菌与支扩的发生、发展密切相关。作为呼吸道常见的病原体，病毒是支扩急性加重的触发因素，可能推动支扩的进展；然而，病毒感染在支扩急性加重中的作用尚不明确。

急性上呼吸道感染（上感，URTI）通常是一种自限性疾病，主要由机会性病原体（特别是呼吸道病毒）感染触发，在不同的慢性气道疾病中常能检出，能够触发慢性气道疾病的急性加重。约半数哮喘发作与鼻病毒感染引起的URTI相关。在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）中，83%的患者报告了URTI症状，44%的URTI者在气道检出病毒。AECOPD急性加重中，与单独报告URTI或单独检出病毒相比，合并有检测到病毒的URTI的患者呼吸道症状负担增加最为显著。频发AECOPD的患者，既往URTI病史更频繁，URTI事件也增加未来AECOPD的风险。

研究团队的系列成果已经证明，呼吸道病毒是支扩患者常检出的病原体（Chest. 2015; Arch Bronconeumol. 2020; Open Forum Infect Dis. 2020），细菌菌种转换（如检出新的致病菌）常与急性加重相关。病毒、细菌共检出的支扩急性加重患者，上呼吸道症状负担更重。然而，URTI和支扩症之间的关系尚未被清晰地阐明。本研究旨在探讨支扩急性加重中合并URTI患者：（1）下气道病原体谱，（2）症状负担，（3）恢复时间，（4）未来急性加重风险。识别支扩急性加重期的主要病原体，并阐明它们与URTI的关联，从而提倡及时识别和预防URTI，以减少支气管扩张中AE的未来风险。

本研究按照支扩患者急性加重时是否合并URTI，将支扩急性加重事件分为上感相关急性加重（URTI-AE）与非上感相关急性加重（non-URTI-AE）；根据URTI发生的起始时间，URTI-AE分为2个亚组：早发URTI-AE（EURTI-AE，上感发生后3天内出现急性加重）和晚发URTI-AE（LURTI-AE，上感发生后4-21天内出现急性加重）（图1）。采集急性加重起始、恢复期患者痰液样本进行常见病毒PCR检测、细菌培养以及炎症因子检测；采集血液样本进行全身炎症指标检测。通过国外研究者最近研发或验证能准确、灵敏地甄别慢性气道疾病患者（包括支扩）急性加重的三种症状问卷（BEST问卷、CAT问卷、EXACT问卷）评估急性加重期患者症状负荷。对患者进行随访，采集未来一年内出现急性加重的病史。最终对比URTI-AE与non-URTI-AE两组之间以及不同亚组之间病原谱、症状负荷、恢复时长以及未来急性加重风险的差异。

图1. 研究分组

URTI-AE：URTI相关急性加重组；Non-URTI-AE：非URTI相关急性加重组；EURTI-AE：上感发生后3天内出现急性加重；LURTI-AE：上感发生后4-21天内出现急性加重；Stable：稳定期。

本研究共纳入89例URTI-AE、81例non-URTI-AE。URTI-AE组病毒检出率显著高于non-URTI-AE组 (46.1% vs. 4.9%, P<0.001，图2) 。URTI-AE组中合并检出新种类细菌的患者比例更高。气道病原谱中，两组均以检出鼻病毒、流感病毒、冠状病毒为主，而偏肺病毒与单纯疱疹病毒为URTI-AE组特有。URTI-AE组病毒的总体负荷[Ct: 40.0 (29.6–40.0) vs. 40.0 (33.9–40.0), P<0.001]以及多种病毒负荷显著高于non-URTI-AE组。EURTI-AE、LURTI-AE之间病毒谱以及病毒负荷较为接近（图3）。鼻病毒检出与URTI-AE的发生显著相关（比值比: 5.00, 95%置信区间: 1.06–23.56，P=0.03）。两组之间气道（IL-1β、IFI27等）、全身（血常规、CRP等）炎症指标无显著差异。

图2. URTI相关/无URTI相关急性加重病原体的总体检测情况

B+V+：细菌检出+病毒检出；B+V-：细菌检出+病毒未检出；B-V+：细菌未检出+病毒检出；B-V-：细菌以及病毒均未检出组。S+V+：细菌变化+病毒检出、S+V-：细菌变化+病毒未检出；S-V+：细菌未变化+病毒检出；S-V-：细菌未变化以及病毒未检出组。

图3. URTI相关急性加重病毒谱

RV：鼻病毒；Inf.：流感病毒；CoV：冠状病毒；HpMV：人偏肺病毒；HSV：单纯疱疹病毒；Others: 副流感病毒、博卡病毒、呼吸合胞病毒、肠道病毒、腺病毒。

经3种症状问卷评估，URTI-AE组在急性加重起始、恢复期症状负荷显著比non-URTI-AE组更重，恢复期更长（7天vs. 4天，图4）。

图4：URTI相关急性加重症状负荷

BEST、CAT、EXACT：3种症状问卷评分；Stable：稳定期；Day1：急性加重首次访视（起始）；Day4, 7, 14：急性加重恢复期访视（第4、7、14天）。#：URTI-AE组中各个急性加重时间点与稳定期症状评分比较具有统计学差异（P < 0.05）；&：non-URTI-AE组中各个急性加重时间点与稳定期症状评分比较具有统计学差异（P < 0.05）。

与non-URTI-AE组相比，URTI-AE组未来出现急性加重频率无显著差异，但其再次出现URTI-AE的风险更高（比值比: 10.90, 95%置信区间: 3.60–33.05，P<0.01；Markov链模型转移概率：0.78，图5）。

图5. URTI与支扩急性加重相关性以及转移概率

（A）URTI-AE与non-URTI-AE相比，各种急性加重分类的比例比较（GEE模型）；

（B）URTI-AE与non-URTI-AE下一次发生不同类型急性加重的转移概率（Markov链模型）。

本研究结果提示，在支扩患者急性加重中，与non-URTI-AE组相比，URTI-AE具有更广的病原谱、更高的病毒负荷、更重的临床症状、更长的恢复时间以及增加的不良预后风险。预防和治疗上感对支扩患者可能具有重要获益。