近日，实验室、广州医科大学附属第一医院、广州实验室、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心肺血管病学组王健教授、刘春丽教授和陈豫钦副研究员团队在国际期刊Clinical and Translational Medicine（中科院医学1区，IF=10.6）上发表题为“Prediction of clinical risk assessment and survival in chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension”的研究论文。该研究基于中国六家分中心收集的535名经右心导管术确诊的慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压（COPD-PH）患者临床数据，并对队列患者进行最长为12年的随访，构建了无创评估COPD患者罹患重度PH的风险的临床预测模型，及长期预后的生存预测模型。并通过外部验证具有良好的预测效能，为COPD-PH患者的综合管理，特别为基层医院或社区中心的COPD和COPD-PH患者的风险评估及疾病早筛提供了可靠的临床管理工具。实验室/广州医科大学附属第一医院陈豫钦副研究员、实验室PI/广州实验室王健教授、四川省人民医院曹云山教授为本文的共同通讯作者。广州医科大学-广州实验室联合培养2023级博士研究生周丹莎、实验室PI/广州医科大学附属第一医院刘春丽教授、上海市肺科医院王岚主任医师、北京朝阳医院李积凤主任医师、云南省第一人民医院邓峥教授等为本文共同第一作者。

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）其特征是气流受限和持续的呼吸道症状。全球范围内，COPD影响了约4亿人，并位列第三大致死原因。肺动脉高压（PH）是COPD的一种常见并发症，目前流行病数据显示30%至70%的COPD患者合并罹患PH，在接受肺移植或减容手术的COPD患者中，PH的发病率约为50%。合并肺动脉高压的COPD患者存在较高的住院风险、临床进程恶化和死亡率增加的风险。而COPD-PH的发病人数也是仅次于先心病相关肺动脉高压位列第二位。但目前关于COPD-PH的基础与临床研究都相对较少，缺乏基于其疾病特点的临床管理工具。近年研究发现COPD合并重度肺动脉高压具有特殊的组织学特征，患者的结局比非重度肺动脉高压患者差。2022年ERS指南建议对疑似存在重度肺动脉高压的肺病患者采用个体化治疗，治疗与重度肺动脉高压判断相关。因此早期筛查、识别重度患者是提高COPD-PH诊疗水平的关键。然而目前仍缺乏简便适用的COPD合并肺动脉高压疾病管理工具，肺动脉高压诊断的金标准为右心导管检查，是一种侵入性手术，患者接受度低，不适合疾病的动态管理评价，且目前国外指南的无创疾病危险分层工具仅适用于I型PAH患者。也无基于我国患者特征及临床信息的临床工具来进行COPD合并重度肺动脉高压的风险评估和综合管理。因此，开发无创临床风险评估工具以实现COPD-PH患者早期诊断、监测和随访的目标具有重要的临床意义和价值。

研究设计

这是一项回顾性、全国多中心研究，收集了在2008年12月至2021年7月期间，在广州医科大学附属第一医院、上海肺科医院、北京朝阳医院、甘肃省人民医院、云南省第一人民医院及深圳市人民医院六家分中心中筛选超声心动图显示三尖瓣反流速度（TRV）>2.8 m/s的3012例COPD患者。纳入标准包括年龄大于18岁、肺功能第一秒用力呼气容积比用力肺活量小于70%、超声心动图中TRV大于2.8 m/s、经右心导管术测定平均肺动脉压力（mPAP）大于20mmHg确诊肺动脉高压。排除了Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ型PH患者以及由其他肺部疾病引起的Ⅲ型PH患者。经过数据质控共有535名患者符合研究的资格标准，其中397名来自中国的四家医院，被用作训练队列，用于构建预测COPD患者罹患重度肺动脉高压的无创风险评估模型。另外两家医院的138名患者则作为外部验证队列。并对这535名患者进行了长期随访，其中76例（14.2%）失访。随访队列由334名患者组成，用于构建预后模型以预测总生存期，而验证队列中的125例患者则用于评估预后模型的效能。

图一研究设计及主要研究结论

研究结果

1、COPD罹患重度肺动脉高压的无创风险评估模型的建立与评价

研究结果显示，TRV、氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、红细胞计数、NYHA心功能分级、右心室直径和性别被确认为COPD患者罹患重度PH的预测因子。基于这六个无创临床指标，该研究构建了一种风险评估模型。通过使用ROC曲线下面积（AUC）、校准曲线、决策分析曲线等进行内部和外部验证。结果表明，在训练队列和验证队列中，AUC值均大于0.75，这表明该模型具有较好的区分度。此外，训练队列和验证队列的校准曲线与理想曲线相近，这表明该模型的预测效果与实际情况一致性较好。决策曲线显示，该模型可以指导治疗策略，并能够提供较高的临床净获益。使用该风险评估模型计算所有COPD患者罹患重度PH的概率，该研究发现重度PH组的预测风险显著高于非重度PH组。这些结果提示，风险评估预测模型能够准确预测COPD患者罹患重度PH的风险，并且将该无创模型开发为一个在线网络服务器（https://copd-copd.shinyapps.io/DynNomapp2/），以便在临床实践中方便地使用。

2、COPD合并肺动脉高压患者生存预后预测模型的建立与评价

本研究COPD-PH的随访队列中，确定NT-proBNP、mPAP、动脉氧分压、白蛋白和血小板作为预测患者预后的因素。基于这些临床指标，构建了预后模型，并对随访队列中患者的1年、5年和7年总生存期进行了预测。预测结果显示，1年、5年和7年总生存期的AUC分别为0.875、0.832和0.854。此外，在验证队列中，预测1年、5年和7年总生存期的AUC分别为0.816、0.845和0.944。校正曲线的结果表明，在1年、5年和7年的预测生存率和观察生存率之间存在良好的一致性，这证明了该预后模型具有满意的预测性能。本研究还根据该预后模型对COPD-PH进行风险分层，显示高危组的死亡人数显著多于低危组，热图显示预后因素与生存状态密切相关。此外，决策曲线的结果也显示该预后模型具有临床实用性。通过使用X-tile软件对死亡风险评分进行分析，确定了139.7和193.3作为最佳阈值，并将COPD-PH患者分为低危组（总分<139.7）、中危组（总分≥139.7且<193.3）和高危组（总分≥193.3）。Kaplan-Meier OS曲线显示了这三个风险组之间的良好分层和区分能力，高危组的生存时间显著短于中危组和低危组。最后，将该预后模型开发为在线网络服务器（https://copd-ph.shinyapps.io/DynNomapp/）。

总结与展望

本研究为首个根据最新ERS指南确诊标准开展的COPD-PH临床研究，也是目前最大样本量的COPD-PH队列研究。该研究基于我国COPD-PH患者临床疾病特点，为我国COPD及COPD-PH患者提供了有用、好用、适用的非侵入性疾病风险评估模型和预后模型。并通过开发在线风险评估软件，便于基层医院或社区中心COPD和COPD-PH患者进行长期动态管理。本研究研发的模型工具还可以通过与人工智能及患者可穿戴设备结合，具有良好的AI辅助诊断及患者自我管理工具研发前景。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、广州国家实验室专项、广东省珠江人才计划本土创新科研团队和广东省自然科学基金等多个项目的支持。