近日，实验室陈涛课题组及冷启彬课题组、邱力博士联合香港大学深圳医院聂瑛洁教授研究团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表了题为“In situ DC-primed vaccine combined with CD137 agonist elicits long-lasting anti-tumor immunity through cDC1-mediated tumor antigen-specific CD8⁺ T cell responses”的研究论文。该研究首次系统阐明了 HMGN1/3M-052 原位DC疫苗（CisVac，Conventional in situ vaccine，传统原位疫苗）与 CD137 激动剂联合使用的协同抗肿瘤机制，为突破癌症免疫治疗瓶颈提供了重要理论支撑与转化方向。

CisVac通过在肿瘤局部直接激活免疫系统，将免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）转化为免疫激活的“热”肿瘤微环境。其核心机制在于利用肿瘤自身抗原，避免对特定外源抗原的依赖，从而减少肿瘤逃逸的可能性。原位肿瘤疫苗作为激活局部免疫应答的重要手段，通过利用肿瘤微环境自身特性激发免疫反应，已成为癌症免疫治疗的热门方向。然而，肿瘤微环境的强免疫抑制特性、树突状细胞（DC）活化不足以及难以维持长效免疫应答等问题，严重限制了这类疫苗的临床疗效。尽管已有研究尝试将 TLR 激动剂与免疫共刺激信号结合，但相关机制仍未明确，临床转化潜力亟待挖掘。

树突状细胞作为关键的抗原呈递细胞，在启动抗肿瘤免疫应答中发挥核心作用，其中常规树突状细胞 1（cDC1）凭借高表达的 CCR7 分子，能够高效完成抗原呈递并激活肿瘤引流淋巴结中的特异性 T 细胞。CD137（4-1BB）信号通路则是强化 T 细胞活化与存活的重要共刺激途径，其激动剂在逆转 T 细胞耗竭、增强免疫应答方面具有重要潜力。研究团队针对上述靶点，构建了 CisVac与 α-CD137 激动剂抗体的联合治疗体系，并在肺癌、结肠癌小鼠模型中开展了系统研究。

该研究通过抗体阻断、转基因小鼠模型及单细胞 RNA 测序等技术，揭示了该联合疗法的三重核心机制：一是疗法依赖 cDC1 介导，能显著提升肿瘤抗原特异性CD8⁺T 细胞的比例及其细胞因子分泌能力，促进其活化与细胞毒性分化，建立持久的全身性免疫记忆；二是疗法能重塑调节性T细胞（Tregs）功能，诱导其向效应样表型转变，并能通过下调Foxp3表达、上调促炎信号，从而有效减弱肿瘤微环境的免疫抑制作用；三是疗法能通过 CD40L-CD40通路介导CD4⁺Th1/Th17细胞与髓系细胞群体的精密交互，强化交叉呈递与 T 细胞招募效率。更重要的是，在动物实验中，该联合疗法展现出显著的肿瘤生长抑制效果，无毒副作用，为临床应用奠定了坚实基础。

该研究的创新价值在于明确了 CisVac 与 CD137 激动剂的协同作用模式，完整解析了免疫细胞间调控网络在原位疫苗优化中的关键作用，不仅填补了相关领域的机制空白，更为突破肿瘤免疫治疗瓶颈提供了可转化的技术方案。其发现有望指导临床试验设计，推动 CD137 激动剂与原位疫苗的联合应用，为癌症患者带来新的治疗希望。

陈涛博士、冷启彬博士、聂瑛洁博士及邱力博士为该文的共同通讯作者，广州医科大学联合培养学生王孟娇、附一院邱力博士、附属肿瘤医院唐成及黄丹青为该文的共同第一作者。

该研究得到了广州市市院联合项目（2024A03J1155）、广东省自然科学基金（2025A1515012628）、自贡市第一人民医院（CTGZR001）、国家自然科学基金（82473494）、国家重点研发计划（2022YFB4702604）以及呼吸疾病全国重点实验室开放课题（SKLRD-OP-202208）等项目的支持。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/13/12/e011665