2月9日，钟南山院士、陈凌教授团队与广州国家实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院等合作在JCI Insight发表题为“Intranasal booster drives class switching and homing of memory B cells for mucosal IgA response”的研究论文，揭示了鼻喷疫苗诱导上呼吸道黏膜产生抗病毒sIgA的机制。

绝大多数新冠疫苗通过肌肉注射免疫，虽能产生血清抗体并减少新冠重症疾病与死亡，但不能诱导呼吸道黏膜分泌型IgA（sIgA）抗体以有效阻止感染及传播。本团队于2022年12月在广州医科大学附属第一医院/国家呼吸系统疾病临床医学研究中心开展了新冠奥密克戎鼻喷疫苗NB2155的研究者发起的临床试验，发现鼻喷疫苗能诱导鼻黏膜产生高水平且广谱的spike特异性sIgA抗体。在2022年底至2023年初新冠感染爆发期间，前期已完成了2剂次鼻喷疫苗的29名志愿者实现了无人感染，相关研究“An intranasally-administered adenovirus-vectored SARS-CoV-2 vaccine induces robust mucosal secretory IgA”于2024年9月在JCI Insight发表后，在国际上引起广泛重视与兴趣。虽然前期本团队及多个国内外团队的研究确认了呼吸道黏膜sIgA在阻止新冠病毒经上呼吸道入侵具有关键作用，但鼻喷疫苗诱导机体在上呼吸道黏膜产生sIgA的相关机制尚不清楚。本研究在前期研究的基础上开展了进一步探索。

首先，研究团队利用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）结合单细胞免疫组库测序（scBCR-seq），从鼻喷腺病毒载体新冠疫苗志愿者鼻黏膜样本中获得了42株人鼻黏膜相关的新冠病毒刺突蛋白（spike）特异性sIgA单克隆抗体。研究发现这些抗体识别的spike表位呈现多样性，包含NTD以及RBD不同区。有意思的是，同一个单克隆抗体的sIgA类别比其IgG或单体IgA对新冠病毒奥密克戎变异株的中和能力显著提高，甚至可高达百倍, 该研究在单克隆抗体水平复现了早前观察到的鼻黏膜sIgA多克隆抗体对变异株的中和远强于血清IgG与IgA多克隆抗体的结果。研究团队通过对志愿者在接受疫苗免疫前后的外周血抗体组库深度测序，分析这些黏膜spike特异性单克隆抗体及其B细胞克隆型在肌注疫苗和鼻喷疫苗加强免疫后的产生与演化路径，发现鼻喷疫苗能激活肌肉注射疫苗后产生的spike 特异性IgG+B细胞扩增、抗体亲和成熟以及发生类别转换成为IgA+ B细胞。单细胞测序发现在鼻喷疫苗后，IgA+ B细胞上调表达黏膜归巢相关标志物CCR10和α4β1，同时，鼻洗液中CCL28、IFN-γ、BAFF、IL-21等与B细胞募集、类别转换和亲和成熟相关的细胞因子与趋化因子短暂升高，从而使IgA+ B细胞集聚到鼻黏膜产生对新冠病毒具有超强中和能力的sIgA。该研究初步揭示了鼻喷疫苗诱导上呼吸道黏膜产生抗病毒sIgA的机制，为研发诱导上呼吸道黏膜免疫尤其是抗原特异性sIgA抗体的鼻喷疫苗提供了科学依据。

图：鼻喷加强可激活外周记忆B细胞发生IgA类别转换、体细胞超突变和克隆扩增，并归巢至上呼吸道黏膜分泌sIgA抗体，在第一道防线阻挡病毒入侵

陈凌教授为本论文的最后通讯作者，钟南山院士、牛学锋副研究员、中科院广州生物医药与健康研究院李平超研究员为共同通讯作者。广州实验室陈思博士、中科院广州生物医药与健康研究院博士后张正远、博士生林紫涵和尹理为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、广州实验室、中科院青促会、呼吸疾病全国重点实验室等项目的资助。