近日，实验室戴建威教授联合冉丕鑫教授、陈冰洁教授、附一院崔飞教授团队在国际期刊MedComm 发表原创研究论文“Targeting elastin-derived peptides reverses alveolar epithelial dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease”，该研究首次完整阐明弹性蛋白降解多肽（EDPs） 介导慢阻肺肺泡干细胞分化阻滞的分子机制，并证实多肽中和剂 TB-B002D（TB）可逆转肺泡损伤、修复肺气肿，为全球慢阻肺患者提供兼具机制创新性与转化潜力的再生治疗新靶点。

慢阻肺是全球致死率最高的慢性呼吸系统疾病之一，每年造成超350 万人死亡，以持续性气流受限、肺泡进行性损毁为核心病理特征。当前临床药物仅能缓解咳喘、减少急性加重，无法逆转肺泡破坏、修复受损肺组织，且长期使用易引发心动过速、高血糖等不良反应。肺泡Ⅱ 型上皮细胞（AT2）是肺内关键祖细胞，损伤后可分化为肺泡 Ⅰ 型上皮细胞（AT1）重建肺泡结构；而慢阻肺患者普遍存在 AT2损伤修复障碍，肺泡修复能力丧失。现有研究已知慢阻肺伴随肺细胞外基质、尤其是弹性纤维大量降解，但弹性纤维破坏如何直接损伤肺泡干细胞再生，上下游病理调控链条始终缺乏完整证据链，是慢阻肺发病机制研究的关键空白。

团队依托临床样本、香烟烟雾诱导慢阻肺小鼠模型、人/小鼠肺泡类器官三大体系验证COPD患者中EDPs的累积与AT2损伤修复异常的联系。团队首先对临床患者的肺组织进行验证，通过对比中重度慢阻肺患者与健康对照肺标本，发现慢阻肺肺组织弹性纤维大量断裂紊乱，血清、肺泡灌洗液EDPs 水平显著升高；单细胞转录组、免疫荧光结果显示患者肺内成熟 AT1 细胞占比大幅下降，AT2 向 AT1 分化轨迹停滞在中间过渡细胞阶段，EDPs 含量与肺泡分化损伤程度呈显著负相关。团队同时构建了长期香烟烟雾暴露慢阻肺小鼠模型，发现动物出现肺气肿、肺功能下降、弹性纤维损毁、EDPs 蓄积，同时伴随 AT2 细胞分化受阻，可以模拟人类慢阻肺核心病理特征。此外，团队利用小鼠、人原代肺泡上皮构建类器官体系，分别给予香烟烟雾提取物CSE、EDPs 处理。两类刺激均显著抑制类器官增殖生长，并阻断AT2 向 AT1 分化，直观证明 EDPs 是肺泡再生障碍的直接诱因。

该研究借助转录组通路富集、药物干预实验完整解析下游分子轴。香烟烟雾刺激产生的EDPs 会激活肺泡上皮 TLR4 受体，持续上调 NF-κB 炎症信号，同时升高 Wnt 通路抑制分子 DKK1，下调核心再生蛋白 β-catenin，双重抑制 AT2 细胞分化成熟。使用TLR4 特异性抑制剂 Resatorvid 进行挽救实验，可部分恢复 β-catenin 表达和部分恢复 EDPs、CSE 造成的肺泡分化缺陷，可明确TLR4/NF-κB/β-catenin是 EDPs 介导肺泡损伤的核心信号通路。

该研究进一步评估EDPs 中和多肽 TB-B002D（TB）的治疗潜力，利用体外类器官、体内动物实验形成完整药效证据。体外肺泡类器官实验证明TB 可显著恢复 CSE、EDPs 造成的类器官形成障碍，提升成熟AT1 细胞比例，恢复 AT2 正常增殖与分化能力，单独使用 TB 对健康肺泡组织无明显毒性。研究团队紧接着对香烟烟雾暴露的小鼠持续TB给药治疗，给药后发现TB药物能够显著改善小鼠肺功能，缓解气流受限；病理上减轻肺气肿病变，降低肺泡平均截距、提升肺泡密度，修复断裂的弹性纤维；并且大幅降低小鼠血清、肺泡灌洗液中EDPs 含量；同时恢复AT2向AT1的分化能力；对比现有维A 酸类修复药物，TB 在肺功能改善层面疗效更突出，且单独给药无明显毒副作用，安全性良好。研究指出，传统广谱抗炎药物会抑制机体固有免疫，长期使用存在安全隐患；而 TB 精准靶向中和病理蓄积的 EDPs，不干扰正常生理基质稳态，是高选择性、低副作用的全新治疗思路，有望打破慢阻肺 “仅对症、不修复” 的治疗瓶颈。

该研究提出“弹性纤维降解 - EDPs 蓄积 - 肺泡再生衰竭” 病理链条，区别于传统广谱抗炎方案，靶向中和 EDPs 的策略安全性更高，具备良好转化潜力。本研究仍存在一定局限：临床样本量有限、TB 长期给药安全性、最优给药方式有待进一步验证；后续团队将扩大临床队列开展验证，优化 TB 多肽结构，系统完成药代、长期安全性评价，并推进多肽制剂的转化开发。

广医-广州生物院朱慧娟博士研究生、广东药科大学赵祎玲硕士研究生、广医-广州生物院秦颖超博士为本论文共同一作，实验室戴建威教授、冉丕鑫教授、陈冰洁教授、附一院崔飞教授为共同通讯作者。研究获得国家自然科学基金、广州国家实验室、呼吸疾病全国重点实验室等项目支持。

论文原文：https://doi.org/10.1002/mco2.70889