特发性肺纤维化（IPF）是一类进展迅速、预后极差的难治性间质性肺疾病，患者确诊后中位生存期仅2-3年。现有临床抗纤维化药物仅能在一定程度上延缓疾病进展，无法逆转已经形成的病理改变。长期以来，“肺组织进行性硬化、炎症持续放大、纤维化进一步加重”的病理过程是横亘在临床面前的、难以打断的疾病进展死循环，而学界一直没有找到这个恶性循环背后的核心驱动链，这也正是现有治疗方案难以突破的一个核心瓶颈。

近日，实验室唐潇潇教授团队在国际期刊《MedComm》发表题为“The PIEZO1/CISD1/IP3R Mechanotransduction Axis Drives Macrophage Mitochondrial Dysfunction and Inflammatory Activation in Pulmonary Fibrosis”的最新原创研究论文，首次在巨噬细胞中完整解析“力学感知-线粒体功能紊乱-炎症持续激活-纤维化进展”的全链条传导通路，精准锁定了驱动这个疾病死循环运转的核心驱动链，找到了肺纤维化持续进展的关键破局点，为IPF的深层机制阐释与精准靶向干预提供了全新的理论依据。

一、研究背景与科学问题提出

既往唐潇潇教授团队的系列研究已先后证实，巨噬细胞M2极化、巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化等事件在肺纤维化进展中的关键调控作用，明确了巨噬细胞是连接炎症放大与纤维化进展的重要枢纽细胞。但在纤维化微环境中，随着肺组织刚度进行性升高，大量浸润的巨噬细胞如何感知局部力学异常，并将物理层面的机械刺激转化为胞内促炎、促纤维化信号，是领域内尚未完全阐明的关键空白。 本研究针对这一核心科学问题，以巨噬细胞的机械信号响应为切入点，通过临床样本分析、靶向基因干预动物实验及多维度细胞功能实验，系统探索机械敏感离子通道PIEZO1在肺纤维化巨噬细胞中的功能效应与下游调控通路，明确其在疾病进展中的致病作用及机制。

二、核心研究发现

研究团队通过多层面体系化实验设计，完整解析了PIEZO1/CISD1/IP3R机械传导轴的致病逻辑：

• 力学信号精准感知‌：在纤维化变硬的肺微环境中，巨噬细胞膜上高表达的机械敏感离子通道PIEZO1可直接响应局部升高的组织张力，介导大量钙离子快速内流，将物理层面的力学刺激直接转化为胞内钙信号事件。

• 线粒体功能异常启动‌：内流的钙信号通过下游分子级联反应，依次调控CISD1与IP3R的功能状态，破坏线粒体钙稳态，诱导线粒体呼吸链功能受损、活性氧大量生成、膜电位异常等一系列线粒体功能障碍事件。

• 促炎促纤维化表型持续激活‌：线粒体功能异常进一步驱动巨噬细胞向促炎-促纤维化双效表型极化，大量释放IL-1β、TNF-α等促炎因子与TGF-β、PDGF等促纤维化介质，一方面持续放大局部炎症级联反应，另一方面激活成纤维细胞、加速胶原大量沉积，炎症与纤维化效应双向叠加、互相驱动，最终形成“组织变硬-机械信号激活-线粒体功能紊乱-促炎促纤维化双效释放-纤维化进展-组织进一步硬化”的恶性循环。

三、研究的临床转化价值

本研究是唐潇潇教授团队在肺纤维化巨噬细胞研究领域的重要延续性成果，核心意义在于：

• 突破传统研究视角局限‌：跳出传统肺纤维化领域聚焦巨噬细胞极化等功能的研究框架，从机械微环境视角打通“组织刚度异常-线粒体功能紊乱-炎症持续激活-纤维化进展”的完整通路，建立肺纤维化力学微环境异常与巨噬细胞功能紊乱的关联，解释了“纤维化病灶形成后可自主驱动进展、无需依赖初始外界损伤”的长期临床困惑。

• 重构疾病进展调控逻辑‌：打破“纤维化是炎症后续结果”的传统单向认知，证实两者之间存在双向强化的恶性循环。为部分患者规范使用现有抗纤维化药物后疾病仍持续进展的现象提供了全新机制解释，补齐了现有治疗仅能作用于下游介质、无法阻断上游核心循环的理论短板。

• 开辟靶向干预全新方向‌：本研究为巨噬细胞PIEZO1通路的特异性靶向干预提供坚实的理论支撑，有望打断肺纤维化持续进展的死循环，实现比现有方案更早、更有效的干预，为早期IPF患者病理逆转提供潜在全新路径。

四、研究意义与展望

该研究是唐潇潇教授团队在肺纤维化基础与转化研究领域的又一重要原创性产出，与团队此前在《Journal of Thoracic Disease》发表的2025年度肺纤维化进展综述形成呼应，进一步推动领域研究从聚焦单一分子/信号通路，向“微环境-多细胞交互-功能异常”的综合性研究视角转变，有望为肺纤维化这一难治性疾病的诊疗格局带来新的突破，为改善患者长期预后提供新的理论支撑与实践方向。

论文原文：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.71080

团队相关系列研究回顾

Advanced Science | 唐潇潇教授团队揭示巨噬细胞向肌成纤维细胞转分化促进肺纤维化的关键机制及干预靶点

(https://mp.weixin.qq.com/s/6JOa-63svWHDAHeTdoXqgA)

British Journal of Pharmacology | 唐潇潇教授团队发表肺纤维化靶向干预原创研究成果

(https://mp.weixin.qq.com/s/2aU0PHXC-vY4UhIKfPHpIQ)

唐潇潇教授受邀发表2025年肺纤维化基础与转化研究进展的年度综述

(https://mp.weixin.qq.com/s/IIgb12Caf6lDixEyicIuNg)

通讯作者简介

唐潇潇教授

• 广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室间质性肺病学组负责人

• 国家高层次人才、国家高层次留学人才

• 中国罕见病联盟呼吸病学分会常务委员

• 中国药理学会呼吸药理专业委员会常务委员

• 中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员

• 中国生理学会呼吸生理专业委员会委员

• 广东省呼吸与健康学会呼吸罕见病与间质性肺病专委会主任委员

• 广东省劳模和工匠人才创新工作室（肺纤维化创新研究工作室）负责人

• The Innovation Medicine、Journal of Thoracic Disease期刊编委

• Science Translational Medicine等期刊同行评议专家

• 主要研究方向：肺损伤与肺纤维化等呼吸疾病发病机制与防治策略的基础和转化研究

• 代表性研究工作发表在Nature （2篇）、Science、Journal of Clinical Investigation、Developmental Cell、Signal Transduction and Targeted Therapy（2篇）、Advanced Science（封面论文）等国际SCI学术期刊并被国际上具有重要影响力的学术论文评估机构 Faculty of 1000 高度评价及重点推荐，多篇论文入选“基本科学指标 (ESI) 高被引论文”

• 荣获创新工作室十大创新成果

• 多次在国际学术会议作特邀报告并获得大会优秀论文奖、最佳基础科学论文奖等奖项

招聘/招生

唐潇潇教授课题组已培养8届以上多名博/硕士研究生毕业、多人次获得各类奖学金和优秀毕业生等荣誉，并指导多位博士后获得国自然青年项目、中国博士后面上项目、实验室自主课题等项目，且在出站时获评优秀。

课题组长期招聘博士后及研究人员，常年招收博/硕士研究生，热忱欢迎有志青年加入。联系邮箱：tangxiaoxiao@gird.cn。