近日，实验室联合中国科学院广州生物医药与健康研究院、新加坡国立大学等单位，在Cell Reports发表题为“Antibody 3CF5 neutralizes historical and emerging H5Nx influenza viruses by targeting a conserved non-receptor-binding hemagglutinin epitope”的研究论文。

H5Nx禽流感病毒在野鸟与家禽中持续演化，其跨种传播风险受到广泛关注。2024年，clade 2.3.4.4b H5N1病毒在美国奶牛群体中暴发，并出现与奶牛暴露相关的人感染病例。流感病毒血凝素（HA）的球状头部由HA1的受体结合结构域（RBD）和退化酯酶结构域（VE）组成。RBD是中和抗体识别的重要区域，但其部分表面位点容易发生变异，可削弱已有抗体的中和活性；VE及其邻近区域则存在相对保守的表位。寻找能够识别这些保守表位、有效中和不同分支H5病毒的抗体，是开发广谱防护策略的重要方向。

研究人员从接种H5N6疫苗的中国猕猴中分离出多株HA特异性中和抗体，其中3CF5能够高效中和多个进化分支的H5Nx病毒，包括2024年美国奶牛疫情相关株A/Texas/37/2024。在小鼠致死性禽流感病毒感染模型中，感染后给予3CF5能够提供保护，进一步显示了3CF5作为治疗性抗体的潜力。冷冻电镜结构分析揭示，3CF5靶向HA球状头部侧下缘的保守表位，主要接触RBD下缘及相邻VE结构域，属于非受体结合表位（RBS）。进一步实验表明，3CF5能够稳定融合前HA构象，抑制低pH触发的构象重排和病毒膜融合；同时，它在体外可诱导NK细胞活化，提示其具有招募抗体依赖性细胞效应的潜力。这些结果揭示了3CF5通过非受体阻断机制发挥广谱中和作用的基础。

为探索在病毒入侵的黏膜入口建立局部防护，研究团队进一步将3CF5由IgG（血清的主要抗体类别）改造为分泌型IgA (黏膜的主要抗体类别)。体外实验显示，三种形式的IgA抗体（单体IgA，二聚体IgA和分泌型IgA）中和能力均明显增强，其中分泌型IgA（sIgA）对6株来自不同年份与区域的代表性H5N1（1997年香港株，2004越南株、2005年安徽株、2006年老挝株、2024年美国Texas株）、H5N6（2014年广州株）病毒的中和能力较原IgG平均提升约25倍，最高提升可达128倍。这一结果与包括本团队在内的多项新冠黏膜sIgA抗体的研究发现相呼应，进一步展现了黏膜抗体的防护潜力，也为开发3CF5鼻喷预防制剂提供了实验依据。未来，开发鼻腔喷雾类制剂有望为养殖场从业者、兽医及医护人员等高风险人群提供新的暴露前预防感染的一种选择。

实验室牛学锋副研究员、陈凌教授、熊晓犁教授、新加坡国立大学Yee-Joo Tan教授为本论文共同通讯作者。梁欢博士、牛传影博士、程元艺博士为共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州市市校联合资助项目、实验室开放课题以及新加坡国家研究基金会—国家自然科学基金联合资助项目等的资助。

论文原文：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01259-3