急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症医学最棘手的难题之一，死亡率居高不下，而目前仍缺乏能直接修复肺血管屏障的药物。近日，实验室王涛教授团队与南方医科大学珠江医院陈新教授团队合作，在血管医学领域权威期刊《Angiogenesis》发表原创研究论文，首次系统揭示了 VEGF₁₆₅b作为"内源性血管屏障守护者"的双通路保护机制，并提出一种区别于传统 VEGF 阻断策略的精准干预思路。

一、ARDS：肺里的"决堤"危机

肺血管内皮像一道精密的"堤坝"：正常情况下，它严守边界，阻止液体渗入肺泡，让气体交换得以顺利进行。ARDS 发生时，这道屏障崩溃，富含蛋白的液体大量涌入肺泡，患者陷入严重缺氧。 尽管呼吸支持技术不断进步，ARDS 的死亡率依然居高不下。临床治疗的难点在于：现有的呼吸支持只是"替肺工作"，而"如何修复堤坝本身"，长期以来缺乏有效的药物手段。

二、同一个基因，两种命运：VEGF-A 的"剪接密码"

VEGF-A 是调控血管功能的关键因子，也是已知最强的血管通透性诱导因子之一。但同一个 VEGF-A 基因，可以通过可变剪接产生功能迥异的两种"异构体"：

• VEGF₁₆₅a：最常见的促通透性异构体，通过激活血管内皮生长因子受体（VEGFR），促进下游信号传导，松动内皮细胞间的连接结构，增加血管通透性；

• VEGF₁₆₅b：与 VEGF₁₆₅a 氨基酸序列高度相似，生物学功能却存在明显差异。 既往研究主要关注 VEGF₁₆₅b在血管生成调控中的作用，而它能否在急性炎症状态下保护肺血管内皮屏障？背后的分子机制是什么？这正是本研究要回答的问题。

三、临床线索：重症患者体内，"守护者"比例失守

研究团队首先纳入 34 例 ARDS 患者和 30 名健康对照者，检测外周血浆中 VEGF₁₆₅b 及总 VEGF-A 水平。

结果显示：与健康对照者相比，ARDS 患者血浆 VEGF₁₆₅b 水平降低，而总 VEGF-A 水平升高，导致 VEGF₁₆₅b/VEGF-A 比值显著下降。进一步分析发现，这一比值与患者氧合指数（PaO₂/FiO₂）呈正相关——比值越高，氧合水平总体越好。 这一临床观察提示：VEGF-A 不同剪接异构体之间的比例失衡，可能与 ARDS 患者的肺损伤及气体交换障碍有关；VEGF₁₆₅b/VEGF-A 比值也由此具有潜在的生物标志物研究价值。

四、动物实验：补上它，肺损伤减轻；撤走它，损伤加重

为进一步验证 VEGF₁₆₅b 的生物学作用，研究团队建立了脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤模型，并从"外源性补充"和"内源性功能阻断"两个方向双向验证：

• 外源补充重组 VEGF₁₆₅b：肺水肿与炎症显著减轻，血管通透性下降，受损的内皮连接蛋白（VE-cadherin、Occludin、Claudin-5）表达回升，肺损伤评分及促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平降低；

• 抗体中和内源性 VEGF₁₆₅b：肺损伤明显加重。 一正一反，相互印证：VEGF₁₆₅b 是维持肺血管屏障稳态的重要内源性力量。

五、机制解码：不是"全面断电"，而是"精准限流"

VEGF₁₆₅a 是 VEGF-A 最主要的促血管通透性剪接体，主要通过 VEGFR2 发挥作用。研究发现，VEGF₁₆₅b 可作为 VEGF₁₆₅a 的拮抗剂——但它并非"全面封锁"VEGFR2，而是表现出明确的位点选择性：

• 不影响 VEGFR1 的 Y1213/Y1333 位点；

• 不显著影响 VEGFR2 的 Y951/Y1214 位点；

• 选择性抑制 VEGF₁₆₅a 诱导的 VEGFR2 Y1175 磷酸化。

换言之，VEGF₁₆₅b 对 VEGFR2 信号的调控是"指哪打哪"，而非简单粗暴地全面关闭 VEGF 信号。 在此基础上，研究提出了 VEGF₁₆₅b 保护肺血管屏障的两条相互补充的途径：

护盾一：直接稳定内皮屏障。 选择性抑制 VEGFR2-Y1175 磷酸化，减弱 PI3K/AKT/eNOS 及 SRC 相关信号，减少 SRC 介导的 VE-cadherin 磷酸化及其内化，从而维持内皮细胞间连接结构的完整性，降低血管通透性。

护盾二：减轻炎症相关损伤。 通过肺组织转录组测序及后续验证，研究发现 VEGF₁₆₅b 可下调趋化因子 CCL2（又称 MCP-1）的表达，这一调控主要与 PI3K/AKT 信号通路有关。CCL2 参与单核细胞募集及其与内皮细胞的黏附——VEGF₁₆₅b 下调 CCL2 后，单核细胞与内皮细胞的黏附减少，炎症条件下内皮连接蛋白的损伤及屏障通透性升高随之缓解。 两条通路殊途同归，共同指向肺血管通透性调控这一关键病理环节，为理解急性肺损伤中炎症反应与屏障功能障碍之间的相互作用提供了新的机制线索。

六、这项研究意味着什么？

第一，拓展了 VEGF₁₆₅b 的功能认识。 研究将其作用从传统的血管生成调控，进一步延伸至急性炎症性肺损伤中的血管屏障保护。

第二，提供了一种区别于广谱 VEGF 阻断的"精准"策略。 贝伐珠单抗等广谱抗 VEGF 药物完全阻断 VEGF 信号，伴随出血、血栓等风险。而 VEGF₁₆₅b 只选择性抑制 VEGF₁₆₅a 诱导的 VEGFR2 Y1175 磷酸化，保留其他位点相关功能——概念上不是把 VEGF 信号"一刀切"，而是纠正致病性剪接变体的失衡，理论上具备更好的安全性窗口。

第三，提出了潜在的转化研究方向。 VEGF₁₆₅b/VEGF-A 比值可能具有生物标志物研究价值；围绕 VEGF₁₆₅b 及其下游信号开展干预研究，也为探索急性肺损伤的血管屏障保护策略提供了新方向。

结语

从 VEGF-A 剪接异构体的比例变化，到受体特定磷酸化位点的选择性调控，再到肺血管内皮屏障的稳定，本研究为理解急性肺损伤的分子机制提供了新的视角，也为后续探索精准调控肺血管通透性的干预策略奠定了实验基础。或许在不久的将来，这道"堤坝"的修复，不再只靠呼吸机"替肺值班"，而是可以由机体自己的"守护者"来完成。

实验室王涛教授和南方医科大学珠江医院的陈新教授为本研究共同通讯作者，邓佳博士研究生、王熙龙博士、吴枝雄医师、白茜文博士研究生为本研究共同第一作者。 该研究得到国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金杰出青年基金、广州市科技计划项目及实验室项目等的支持。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s10456-026-10090-4

通讯作者简介

王涛 教授 副主任医师

广州医科大学"南山学者"特聘教授/骨干人才、博士生导师、博士后合作导师；实验室 PI；广州医科大学附属第一医院呼吸内科副主任医师；广东省呼吸健康学会肺动脉高压与肺栓塞专业委员会副主任委员；广东省药理学会心血管专业委员会常务委员；"广东省自然科学杰出青年基金"获得者；主持国家自然科学基金 5 项，国家重点研发项目课题。

陈新 教授 主任医师

南方医科大学珠江医院呼吸与危重症医学学术带头人；医学博士，博士生导师，博士后合作导师；中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员；广东省医学会呼吸病学分会副主任委员；广东省医师协会呼吸科医师分会副主任委员；广东省胸部疾病学会呼吸慢病防控与管理专委会主任委员；国家自然科学基金、科技部重大项目评审专家；主持国自然面上项目、国自然重大项目子课题、2030 国家重大科技专项子课题、广东省重点领域研发项目及省部市级课题共 16 项。