科研进展

实验室肺血管病学组揭示肺静脉闭塞症发病机制

2020-11-03110

2020年11月3日,实验室肺血管病学组在药理学权威期刊British Journal of Pharmacology (影响因子:7.73)在线发表了关于肺静脉闭塞病发病机制和治疗相关基础研究论文“Mitomycin C Induces Pulmonary Vascular Endothelial-to-mesenchymal Transition and Pulmonary Veno-occlusive Disease via Smad3-dependent Pathway in Rats”。实验室王健教授和杨凯副教授为本文的共同通讯作者,张晨婷博士、卢文菊教授、罗晓韵硕士为共同第一作者。

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肺静脉闭塞病(Pulmonary Veno-occlusive Disease,PVOD)是一种累及心肺的临床病理综合征,其临床特点主要为肺小静脉和毛细血管进行性闭塞,继而导致肺血管阻力增加、右心功能衰竭。其临床表现为隐匿性疲劳和进行性呼吸困难为主,在最新的肺动脉高压临床分型中被归为I型肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)的一个亚型。PVOD与PAH的临床表现和血流动力学极为相似,不易被鉴别,极易误诊。据统计,PAH中有5-25% 的可能为PVOD。PVOD主要表现为肺毛细血管增生、弥漫性肺小静脉闭塞及动脉重塑。与PAH不同的是,PVOD没有明显的纤维素性坏死、血管丛样病变和血管瘤样病变。值得注意的是,PAH与PVOD对肺动脉高压靶向药物的反应截然不同,PVOD患者因误诊而使用肺动脉高压靶向药物治疗,反而可能会导致严重的肺水肿。PVOD的病因尚不完全清楚,因此,深入探讨其发病机制及其与PAH的区别将有助于更好的设计针对PVOD患者的个性化、高效治疗方案。

本研究中,团队成功建立了丝裂霉素(Mitomycin C,MMC)诱导的PVOD大鼠模型,并发现在PVOD患者和PVOD大鼠的肺组织中存在内皮细胞间质转化(Endothelial-mesenchymal transition,EndoMT),导致血管内皮细胞表型及功能改变,过度增殖,引起肺微血管重塑和闭塞。进一步研究发现,TGFβ/Smad3信号通路在EndoMT过程中发挥重要作用,而Smad3抑制剂SIS3通过特异性抑制其磷酸化,抑制TGFβ/Smad3通路的激活,从而抑制EndoMT的发生,显著延缓PVOD大鼠模型的疾病进程,有望成为PVOD的潜在、有效治疗策略。

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本研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、教育部长江学者创新团队项目、广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目、广东省自然科学基金等基金资助。