科研进展

不止增效,最新荟萃分析:联合化疗还能降低PD-1/L1单抗免疫毒性

2020-11-0461

免疫检查点PD-1和PD-L1抑制剂已经彻底改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。多项研究表明,无论是一线治疗还是后线治疗,PD-1/L1抑制剂可以显著提高晚期NSCLC患者的无病生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。此外,与化疗相比,PD-1/L1抑制剂更好的安全性也在不同的临床试验中得到了证实。然而,PD-1/L1抑制剂可引起由于免疫系统失衡而导致的与免疫相关的不良事件(irAE),如免疫相关肺炎和肝炎,已经成为临床医生的一大困扰,可引起严重的事件并导致治疗中断,甚至发生死亡。

实验室何建行/梁文华教授团队近日在国际期刊Cancer发表了一项单臂及间接对比荟萃分析,对比了在免疫检查点抑制剂基础上,联合化疗对irAE的影响。研究的第一作者为王曼婷、梁恒瑞和王炜。

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研究共纳入来自10项研究的5,931名患者。研究指出,总体而言,PD-1/L1联合化疗时,3级以上的irAE发生率低于单药使用PD-1/L1(7.1%vs 10.6%;RR:0.516,0.291-0.916)。

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不同系统的亚组分析提示,PD-1/L1联合化疗相比较PD-1/L1单用时,免疫相关性肺炎(5.9%vs 7.1%;RR:0.217,0.080-0.588)、免疫相关内分泌不良反应(16.1%vs 20.1%;RR:0.260,0.120-0.564)和免疫相关皮肤不良反应(10.4%vs 12.9%;RR:0.474,0.299-0.751)的发生率均也更低。消化系统相关的免疫相关不良反应在两组是类似的。

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总结:该研究指出在NSCLC一线治疗中,与单药使用PD-1/L1抑制剂相比,化疗联合PD-1/L1抑制剂可降低总体以及大多数免疫相关不良事件的发生率,例如免疫相关性肺炎、内分泌和皮肤不良反应。

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去年,何建行/梁文华教授团队在International Journal of Cancer发表了一项直接及间接荟萃分析,统计了11个PD-1(L1)抑制剂用于NSCLC晚期一线的随机对照研究,共6,731名患者。联合治疗的PFS(HR 0.64)与OS(HR 0.74)均优于化疗,联合治疗组的PFS也优于PD-1/L1单药治疗(HR 0.71)。尤其在PD-L1≥50%人群中,通过间接对比分析,在PD-L1≥50%人群中联合治疗在PFS(HR=0.54)方面显著优于PD-1 / L1单药。

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作者点评

主要完成人之一的梁文华教授表示,到目前为止,仍没有PD-1/PD-L1单药的基础上对比是否联合化疗的随机对照试验结果公布,基于RCT证据的间接对比是一种可行的方式,此前我们发现了联合化疗可以为PD-1/PD-L1治疗增效,即使是PD-L1表达大于50%的免疫治疗高度敏感人群,可能的原因和化疗自身的抗肿瘤效应、增加癌细胞免疫原性死亡、抑制Treg细胞等机制有关,而本次发现的“减毒(irAE)”效应,可能和化疗避免T细胞的过度激活有关。此外,从原理分析,联合化疗也可通过逆转Treg/杀伤性T细胞比例失衡,减少超进展的发生。根据目前的指南和证据,免疫联合化疗已经成为首选方案,但长期持续使用化疗,对免疫细胞的数量和功能也存在损害,无法使免疫杀伤效应最大化。如何在化疗的获益和损害当中取得平衡,是目前联合治疗研究的重点,我们早前提出一种联合模式——“短程化疗增敏减毒,长期免疫维持,按需化疗辅助”,可能是一种相得益彰的合理选择。