科研进展

吹尽狂沙始到金--中药来源单体药物:肺动脉高压药物研发新希望

2021-12-01383

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Chinese Journal of Natural Medicines 2021, 19(11): 801-814


背景


肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)是以肺动脉压力异常升高为特征的多因素血流动力学疾病。肺动脉(pulmonary artery,PA)内皮损伤、炎症细胞浸润、肺动脉平滑肌细胞异常增生是其突出的病理特征,从而促进了肺血管的重塑、阻塞和异常血管收缩。从而使右心后负荷增加,影响右心功能,进一步导致死亡。目前,PH的治疗策略主要有运用利尿剂、氧疗等支持治疗、靶向药物治疗和心、肺移植等手术治疗。其中获得批准用于临床治疗PH的药物包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂。虽然与安慰剂组相比,这些药物可以通过舒张PA和抑制肺血管重塑来缓解PH,但都无法提高患者的长期生存率,且价格昂贵,限制其临床应用。因此寻找新的肺动脉高压治疗靶点,研发新型有效、价廉、多靶点的治疗药物具有十分重要的意义。


近年来研究者从传统中药中筛选出多个具有肺动脉高压治疗前景的有效单体。本综述对这些有效单体治疗肺动脉高压的研究进行总结,期待对肺动脉高压新药研发提供新的思路。



研究方法


我们选择PubMed、Cochrane Library、Clinical Trials、Embase、Ovid和ScienceDirect数据库,对2010年至2020年3月发表的有关中药来源单体药物治疗PH文献进行检索并总结了每种药物的相关药理作用。筛选出九大类共27种化合物的相关研究。按照天然药物化学分类进行综述。



对肺动脉高压具有治疗作用的单体药物及机制


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图1 中药来源的天然药物化学分类及其药理作用


1)多糖类

黄芪多糖:从黄芪中提取。通过促进内皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, eNOS)的合成和NO的分泌,从而促进血管舒张,抑制肺血管重构,从而降低野百合碱(MCT)诱导的PH大鼠mPAP和减轻右心肥厚。


2)糖苷类

白藜芦醇:从虎杖的根和茎中提取的。研究发现白藜芦醇苷能显著抑制缺氧诱导PH大鼠模型肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)的增殖和迁移以及血管紧张素IIAngII)和内皮杜-1ET-1)的生成,同时刺激缺氧条件下血液和肺组织中NO的合成。这些共同抑制了肺重塑和右心室肥厚。


红景天苷:从红景天中提取的主要活性成分。近年来,人们发现它具有抗炎、抗氧化和增强免疫的药理作用同样,红景天在高原相关症状和PH急性加重中观察到有积极作用。此外,红景天可以改善慢性缺氧诱导的PH大鼠,抑制慢性缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells PASMCs)增殖,逆转凋亡抗性。此外,还可以通过A2aR相关线粒体依赖途径促进PASMCs凋亡,通过蛋白激酶B (Akt)/GSK3β信号通路抑制血小板源生长因子(platelet derived growth factorPDGF)- BB诱导的PASMCs增殖,从而减轻慢性缺氧诱导的PAH


3)二萜类

丹参酮IIA:是丹参的有效成分。可有效降低缺氧诱导PH大鼠模型和MCT诱导PH大鼠模型的mPAP、右心室压和右心肌肥厚指数,还能促进PBF诱导PH大鼠模型的肺血流增加。在大鼠模型中,可抑制肺小血管重塑,保护血管内皮,抑制PASMCs增殖和迁移,抑制抗炎反应,减少肺血管血小板聚集,最终减轻心肌肥厚,具体机制与调节细胞钾通道、细胞内钙稳态、细胞周期等相关。同时还发现了PH患者单独给予丹参酮IIA 磺酸钠(sodium tanshinoneIIA sulfonate STS)STS联合西地那非均可观察到PH诊断指标改善,包括6分钟步行距离(6MWD)Borg呼吸困难评分以及超声心动图测量的肺动脉收缩压(PASP)和右心室大小。


4)三萜类

黄芪甲苷:从黄芪中提取。它已被证明对免疫系统有益,能够降低血压等。在缺氧诱导的PH大鼠中可能通过抑制ET-1 AngII和抑制PASMCs迁移等途径改善PH


积雪草苷:是积雪草中提取的主要有效成分。它可以拮抗eNOS抑制剂的作用,从而有助于NO的产生,从而抑制缺氧诱导的异常内皮细胞凋亡和缺氧诱导所致过度活跃的转化生长因子-β1 (TGF-β1)/ Smad2/3信号通路。此外,积雪草苷还促进PASMCs凋亡,从而舒张肺血管,抑制肺血管重塑,最终降低mPAP,逆转缺氧诱导的PH大鼠右心肥大。


人参皂苷Rg1Rb1:人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1在预防和治疗PH方面显示了积极的作用。有研究发现人参皂苷Rg1可能通过提高慢性血栓栓塞性PH大鼠基质金属蛋白酶2 (MMP-2)MMP-9的表达来缓解心肌重构。体外还能通过抑制p38从而抑制缺氧和高碳酸血症引起的肺血管收缩。此外,人参皂苷Rb1可以通过抑制SOCE来减少ET -1诱导的PA收缩。


三七皂苷:来源于三七。三七皂苷R1通过降低体外PASMC调节蛋白激酶(ERK)p38的表达来降低缺氧诱导的肺血管收缩。此外,全身给药三七皂苷R1可显著降低小鼠急性血管损伤后血管内皮增生,并通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路的激活进而抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移。也有研究表明,其肠道代谢物可以通过阻滞PDGF-BB诱导的G0/G1VSMCs,从而抑制VSMCs的增殖和迁移,进而减少大鼠颈动脉损伤后内膜增生。


5)生物碱

川芎嗪:提取自川芎。在国内广泛应用于心脑血管疾病,研究发现它具有保护血管内皮、抑制氧化应激、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、抑制血栓形成等作用。体外研究表明,它可能参与调控细胞外信号调节激酶和P38-MAPK通路,从而抑制PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移。在体内,经川芎嗪(Tetramethylpyrazine,TMP)处理的大鼠肺血管渗漏减轻、VEGF表达下调,特别是低氧诱导因子-1α (HIF-1α)出现下调。TMP对慢性缺氧诱导的PHMCT诱导的PHSU5416/hypoxia (SuHx) PH模型三种大鼠模型均有治疗作用。此外,有研究观察到经川芎嗪治疗的PH<span style="text-indent: 0em; caret-color: red; font-family: "Helvetica Neue", Helvetica, "Hiragino Sans GB", "Apple Color Emoji", "Emoji Symbols Fo