实验室王健课题组发现Piezo1参与肺高血流量致肺动脉高压分子机制
2022-08-191752肺动脉高压(Pulmonary hypertension, PH)是一组以肺动脉压力及肺血管阻力进行性升高为主要特征的综合征,最终导致患者右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压以多种原因引起的肺血管重塑为病理基础,血流动力和剪切应力更是长期被忽视的肺血管重塑的重要因素。压电式机械敏感离子通道组件1(Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component, Piezo1)是一种与血管重塑有关的重要机械敏感通道,它可以通过各种形式的机械刺激(例如流动剪切、膜拉伸)来激活。
近期,实验室王健教授团队在国际期刊Thrombosis Research (IF=10.407)上发表题为“Upregulation of Mechanosensitive Channel Piezo1 Involved in High Shear Stress-induced Pulmonary Hypertension”的文章,研究表明被LPAL诱导的肺动脉高压肺血流动力学激活的Piezo1在大鼠的肺动脉、肺组织和右心室重塑中发挥了重要作用,该研究将为左向右分流先天性心脏病和CTEPH等由血流增加引起的肺动脉高压和右心疾病提供新的治疗靶点。
本文是Piezo1 在高剪切应力诱导肺动脉高压下的功能和机制的首次体内研究。王健课题组通过左肺动脉结扎 (LPAL) 建立肺动脉高压大鼠的2周和5周模型,以模拟高流量和血流动力学应激诱导下的肺动脉高压。与假手术对照组 (SHAM) 大鼠相比, LPAL 大鼠全肺组织中 Piezo1 的表达上调,且在 LPAL-2w 和 LPAL-5w 大鼠的肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 中观察到 Piezo1 的上调与胞质 Ca2+ 浓度 ([Ca2+]cyt) 的增加有关。通过机制探究发现:LPAL 大鼠 PASMCs 中 Piezo1 的上调与 Yes 相关蛋白 (YAP)/TEA 结构域转录因子 4 (TEAD4) 直接相关;而Piezo1 的肺动脉内皮细胞(PAECs)上调与 RELA (p65) 的转录调节和肺部炎症有关。该研究揭示了Piezo1 在调控PASMCs 和 ECs 中的联合作用,通过不同的细胞信号通路协调,导致 LPAL-肺动脉高压 大鼠肺血管重塑,为 Piezo1 在剪切应力相关实验性 肺动脉高压 中的细胞类型特异性致病作用提供了新的见解。
本文阐明Piezo1通过对肺血管平滑肌细胞和内皮细胞差异调节参与调控肺高血流量致肺动脉高压肺血管重塑机制
该工作陈纪元博士、苗瑾瑞硕士、周丹莎硕士、廖静博士及王紫依博士作为共同第一作者;王健教授、孙德俊教授、杨凯副教授为通讯作者;呼吸疾病国家重点实验室、广州医科大学为文章通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、广东省‘珠江人才计划’本土创新科研团队项目等支持。