ESMO大会何建行团队口头汇报两项肺癌早诊关键研究：40岁以上肺癌普筛更具价值，甲基化及影像特征可协同辅诊
2022-09-161881
2022年9月9日-9月13日，欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会如约而至。在本次大会上，广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）、广州呼吸健康研究院、实验室的何建行/梁文华教授团队在肺癌早诊方面的两项研究，获得了大会口头汇报（LBA48、905MO），分别提出了新的肺癌筛查模式以及高度准确的肺结节辅助诊断工具，发出了肺癌防控的中国之声。
01全体大会口头报告（Proffered Paper Session）：广州社区肺癌筛查
背景：已有多项研究表明，吸烟者可以从筛查中获益。然而，与欧洲和美国相比，肺癌在亚洲的女性和非吸烟者中更为常见。目前大多数肺癌筛查研究都针对选择性的高危人群。因此，本研究旨在评估中国普通人群中筛查策略的结果，并调查肺癌风险因素，以改进筛查风险评估。
结果：2017年至2021年，从广州四个社区招募40至74岁没有肺癌病史或与肺癌相关的症状的居民，进行一次性LDCT肺癌筛查。共有11708例接受了LDCT，230例接受了包括手术在内的侵入性诊断程序。在接受LDCT的人群中，发现19.2%的显著孤立结节和1.7%经病理证实的肺癌。86%的肺癌处于大多数病例被认为是可治愈的0-1期。肺癌的患病率随着年龄的增长而增加，在60-64岁达到峰值。相反，I期肺癌的比例随年龄增长下降，提示在设计筛查时需考虑肺癌检出率和可治愈比例之间的平衡。
使用来自同一社区的约11万居民的未筛查人群作为对照，发现LDCT筛查减少了63%的肺癌相关死亡，风险比（0.37）远低于中国国家一次性筛查项目的风险比（0.69），这一差异可能归因于项目中包含了所谓的非高风险人群。筛查组的肺癌预后始终优于非筛查组，可能归因于早期疾病的比例较高。
使用马尔可夫模型证明了这种普筛策略具有很高的性价比，其增量成本效益比平均为每质量调整寿命年14002美元，低于中国人均GDP的2倍。此外，估计了筛查和后续治疗的成本，与没有筛查相比，总收益是成本的6倍。
被检出肺癌患者中，只有19.6%和55.6%符合NCCN指南和中国共识的标准。提示如果限制CT接受者符合当前标准，将遗漏一半以上已被发现的肺癌病例。NCCN指南定义的高危人群和非高危人群的检出率没有差异。中国共识高风险组的检出率较高，但非高风险组检出率仍然不容忽视。此外更发现，根据这两个标准，非高危人群中I期肺癌的比例更高。提示必须扩大目前的标准，以适应中国的肺癌特征。
从涉及人口统计学、吸烟/职业暴露、病史和当前健康状况的问卷中收集了109个因素。经过多变量调整后，发现个人癌症史、二氧化硅暴露、老年、食物过敏、哮喘史、肺癌家族史是独立的危险因素，而对温度变化过敏可能是保护性的。使用这些显著变量，结合CEA（界值3.9），综合预测模型的AUC为0.71，显著高于NCCN指南和中国共识中的标准。
意义：中国南方地区，LDCT被证实可以识别早期肺癌，并降低肺癌死亡率。考虑到“非高风险”人群中与高风险人群相比的同等检出率和更高的肺癌I期比例，纳入“非高风险”人群是合理的。通过调研风险因素，建立了风险预测模型以改进肺癌筛查的风险评估。
专家点评：来自英国伦敦Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research的Sanjay Popat教授作专门评述，认为这项研究结果是对目前肺癌筛查证据体系的重要补充，该筛查策略有助于发现更多I期肺癌。
02简要口头报告（mini oral session）：ctDNA甲基化与影像特征联合诊断肺癌
背景：在肺癌早期诊断的准确无创检测方面，存在巨大的未满足的临床需求，CT诊断的肺结节越来越多。此前，研究组已经建立并多中心验证了基于血液的DNA甲基化模型（PulmoSeek）来助力解决这个问题。理论上，影像特征对ctDNA非脱落病灶有更好的敏感性，而ctDNA生物标志物则更为特异。因此，两者是互补的。因此，为了进一步提高其诊断性能，研究者整合了ctDNA甲基化、临床特征和CT特征，开发了一个组合模型Pulmoseek plus，用于良性和恶性结节分类。同时，建立了一个基于12种成像特征的模型，用于侵袭性分类。
结果：通过前瞻性标本收集和回顾性盲法评估，纳入了约1300名孤立性肺结节患者，以开发临床和影像学生物标志物模型（命名为CIBM）和ctDNA甲基化模型（称为Pulmoseek）。
临床和图像CIBM模型在两个独立队列中显示出比Mayo和Brock模型更高的准确性，AUC为0.85，在区分AIS/MIA和IA方面的总体准确性为80%。而整合了ctDNA甲基化和影像CIBM模型的PulmoSeek Plus显示出比PulmoSeak和CIBM单独模型更好的性能，AUC提高6%，灵敏度提高5-6%。PulmoSeek Plus对不同结节大小的敏感性超过98%，优于单独使用Pulmoseek。
决策曲线显示PulmoSeek Plus模型是五种现有模型中临床净效益最好的。在PulmoSeek Plus的临床应用中，同时应用了高灵敏度的低截止值和高特异性的高截止值，将不确定的肺结节分为低、中、高风险组。通过重新分类，PulmoSeek Plus将减少89%的不必要手术和73%的延迟治疗。
PulmoSeek Plus是临床、成像和DNA甲基化生物标志物的组合模型，具有高精度和高灵敏度，优于基于任何单一成分的模型。PulmoSeek Plus可能是目前诊断肺结节的最佳工具。
意义：证实临床影像特征以及ctDNA甲基化等多种模态标志物可以相互补充，通过这种新的临床、影像学和DNA甲基化生物标志物的组合模型，可用于提高肺结节的鉴别诊断，从而最大限度地减少这一不断增长的患者群体的过度治疗和治疗延迟。
专家点评：来自澳大利亚墨尔本Peter MacCallum Cancer Center的Sarah-Jane Dawson教授认为ctDNA甲基化可以用于高效诊断癌症，整合不同层面的标志物对肺癌早诊具有重要意义。
上述两项关联研究对我国及国际的肺癌防控具有重要的意义：
根据中国人群肺癌的发病特点，纳入“非高危”人群开展筛查，首次显示普筛策略在中国人群的筛查价值，可能较高危筛查策略更为合理，并有助于发现更多处于可治愈阶段的肺癌，提示应进一步完善适用于中国人的筛查标准。
针对CT筛查假阳性率高的“副作用”，首次开发了ctDNA甲基化与影像特征的联合肺癌诊断模型，成功证明不同层面标志物的互补性并将准确率提高到90%以上，有效降低“不确定”肺结节的过度和延误诊疗。
研究团队介绍
何建行
广州医科大学附属第一医院
胸外科，器官移植科，肿瘤科
教授、主任医师、博士生导师
国家呼吸医学中心主任
广州呼吸健康研究院院长
呼吸疾病国家重点实验室PI
美国外科学院、英国皇家外科学院Fellow
美国胸心外科学会、欧洲心胸外科协会Member
全球首创无管自主呼吸的气道手术，针镜手术，异位心肺联合移植等移植新技术：亚洲首例同种异体气管移植术；国内首例全胸腔镜肺癌根治术等。创新及发展了胸外科 “无管”微创技术系统，在2021年被列入了哈佛大学教程。提升了肺癌无创早诊技术，制定了个体化术后治疗新策略，以第一/通讯作者在NEJM、Lancet、cell. Nat Med等发表SCl论文400余篇，获评2020年爱思唯尔(呼吸与胸外科）“十大中国高被引学者之一〞及2021全球学者库（胸心外科）学术影响力排名“全球第五〞；主编英文专著8部；获24项国家发明专利;国际专利1项;1项研究写入WHO新冠防治指南、1项研究列入美国临床肿癌指南(NCCN)1项研究肺癌预后模型被美国国家癌症研究所Knight中心唯一推荐、1项研究被美国列入商业保险项目、4项研究被列入WHO全球慢阻肺指南依据。牵头制定首个无管微创手术 (TubelessVATS)国际共识、肺癌新辅助免疫治疗国际共识。获2018年国家科技进步二等奖（排名第一）：中华医学科技一等奖（排名第一）等4项省部奖。获2020年国家创新争先奖牌、广东台科技特等奖及2021年国家科技进步一等奖(创新团队）。创办了JTD和ATM两本SCI杂志。
梁文华
教授、副主任医师、博士生导师
胸部肿瘤综合诊疗病区负责人
国家优秀青年基金获得者，青年珠江学者，人民网“国之名医·青年新锐”
广州呼吸健康研究院院长助理
国家呼吸医学中心办公室主任
广东省胸部疾病学会免疫治疗分会主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
国际肺癌研究协会（IASLC）成员
阿里达摩院青橙奖首位医学获得者
Transl Lung Cancer Res杂志副主编
擅长肺癌、肺结节的综合诊治：肺癌新疗法（靶向及免疫治疗等）、精细化管理以及早诊早治（小结节鉴别及术后长期随访）等。主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究，曾于国际顶尖期刊NEJM，J Clin Oncol，Lancet Oncol，BMJ等发表200余项学术成果，总被引超过2万次，H指数35。承担国家级及省市级科研项目5项，主持国内多个多中心临床研究。2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。作为主编/副主编著有《肺癌早期检测及诊断》专刊、《肺癌》、《Lung Cancer》等。
