人冠状病毒HCoV-229E和HCoV-NL63是季节性感冒病毒，可在全球范围内流行，主要感染人上呼吸道，引起普通感冒症状【1-2】。但在免疫力低下的人群，如儿童、老年、免疫缺陷病人，可引起重症肺炎和支气管炎，甚至死亡【3-6】。少数健康成年人感染229E后也可发展为急性呼吸窘迫综合症【7】。我们团队前期研究表明，NL63正在活跃进化，新亚型可在儿童中引起重症肺炎【8】。然而，由于目前缺乏229E和NL63小鼠动物模型，导致229E、NL63感染，尚无特效药物和疫苗。而其和目前正在大流行SARS-CoV-2 是否存在交叉体液和细胞免疫应答尚不清楚。

1月18日，广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队与香港大学Malik Peiris教授，广州海关技术中心国家生物安全检测重点实验室（P3实验室）合作，在PNAS杂志在线发表了题为Mouse models susceptible to HCoV-229E and HCoV-NL63 and cross protection from challenge with SARS-CoV-2 的研究成果。作者利用表达229E和NL63受体的腺病毒载体，滴鼻转导不同遗传背景小鼠，快速构建229E和NL63易感小鼠模型。此动物模型可应用于广谱抗病毒药物和疫苗评估，并且在体内水平上阐明229E、NL63冠状病毒和新冠病毒之间存在交叉保护作用，为冠状病毒致病机制研究提供平台。

229E的受体是氨基肽酶（aminopeptidase N，APN）【9】，NL63、SARS-CoV和SARS-CoV-2的受体均是血管紧张素转化酶2（angiotensin-conveting enzyme 2，ACE2）【10-14】。在这项研究中，研究团队利用腺病毒载体，在IFNAR-/-和STAT1-/-小鼠肺脏中分别表达229E受体hAPN和NL63受体hACE2，转导5天后感染229E和NL63。感染后，小鼠肺部出现间质性肺炎表现，病毒可持续复制7天左右。229E和NL63易感小鼠可产生病毒特异性T细胞应答和中和抗体。小鼠感染模型给予瑞德西韦治疗，可加速病毒的清除。利用分别表达229E-S或者NL63-S蛋白的委内瑞拉马脑炎病毒疫苗载体（VEE Replicon Particle，VRP）免疫小鼠，同样可加速病毒清除。表明构建的229E和NL63易感小鼠可用于药物和疫苗评估。

进一步，为了探究229E和NL63感染是否对高致病性冠状病毒SARS-CoV-2存在交叉免疫保护反应，研究团队利用229E和NL63感染小鼠，并在感染记忆期，再次感染SARS-CoV-2。结果显示，与对照组相比，预先感染229E和NL63可减少小鼠体重下降并加速病毒清除，并减轻肺脏病理损伤。过继转移229E和NL63感染恢复期血清未产生保护作用，而感染SARS-CoV-2前利用删除抗体将CD4+和CD8+ T细胞删除，可延缓SARS-CoV-2的清除，提示交叉免疫保护反应可能由交叉反应性T细胞介导（见图1）。

图1.229E和NL63易感小鼠可以部分抵抗SARS-CoV-2的感染。

实验室赵金存教授、肇静娴教授，香港大学Malik Peiris教授为本文共同通讯作者，广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病国家重点实验室刘冬兰博士、陈春可博士、陈锭彬博士、朱爱如博士、李芳博士、庄珍博士、香港中文大学莫家斌教授（Chris Ka Pun Mok）、广州海关技术中心国家生物安全检测重点实验室（P3实验室）戴俊博士、李小波博士、以及广州市妇女儿童医疗中心金颖康博士为本文并列第一作者。该研究得到了科技部和国自然等项目的资助。

参考文献

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论文原文：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202820120