近日，实验室陈凌/李平超团队与广州国家实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州恩宝生物等单位合作，在腺病毒载体新冠广谱及黏膜疫苗研究方面取得新进展，相关研究成果以“Comparative immunogenicity of monovalent and bivalent adenovirus vaccines carrying spikes of early and late SARS-CoV-2 variants”为题发表于Emerging Microbes & Infections （https://doi.org/10.1080/22221751.2024.2387447）。

新冠变异株尤其是奥密克戎变异株的持续突变与传播力增强，对现有疫苗构成了重大挑战。新冠疫苗仍然是保护老年人及有基础疾病群体所必需的。随着人群疫苗接种或感染背景的变化，亟需建立不同变异株疫苗以及组合疫苗的免疫原性图谱，以更新疫苗成分来维持免疫保护的广度和强度。此外，经肌肉注射途径免疫的疫苗不能诱导上呼吸道黏膜免疫反应，预防病毒感染及传播的效果有限，亟需研发能诱导上呼吸道黏膜免疫尤其是分泌型IgA抗体的疫苗。

在本研究，科研人员构建了11种不同的腺病毒载体新冠疫苗，包括原始、贝塔、德尔塔等前奥密克戎疫苗，BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.2.13、BA.3、BA.5、BQ.1.1、XBB等奥密克戎疫苗，并在无免疫背景的小鼠中评价这些单价疫苗以及11 种不同组合形式的二价疫苗的免疫效果，发现各单价疫苗诱导针对匹配毒株的中和抗体滴度最高，对其他非匹配毒株的中和抗体滴度则减少2-73倍。含原始株和BA.5的二价疫苗能够诱导针对前奥密克戎及奥密克戎（除XBB株）的广谱中和抗体；含BA.2与BA.5的二价疫苗免疫可诱导针对大多数奥密克戎突变株（包括XBB株）的广谱中和抗体，但是诱导针对XBB株的中和抗体仍低于含XBB与BA.5的二价疫苗或XBB单价疫苗。

鉴于大多数人已接种过原始株灭活疫苗，研究人员在小鼠中模拟该免疫背景并评价不同单价或二价疫苗经鼻加强免疫的效果，发现BA.5单价疫苗经鼻免疫能够诱导针对大多数奥密克戎变异株（除XBB）的广谱中和抗体；含XBB和BA.5的二价疫苗经鼻免疫能够诱导较广谱的血清中和抗体反应。有趣的是，呼吸道黏膜抗体比血清抗体具有更广谱的中和病毒能力。

此外，研究人员还建立了接种原始株灭活疫苗及感染奥密克戎变异株BA.5的小鼠模型，以模拟2022年底新冠爆发感染人群的免疫背景，发现经鼻免疫XBB单价疫苗可比二价疫苗诱导更强的XBB及其近谱系毒株的血清中和抗体和呼吸道黏膜IgA中和抗体反应。值得注意的是，在模拟接种原始株灭活疫苗及感染BA.5株的小鼠，经鼻免疫1剂XBB疫苗诱导的血清和呼吸道黏膜XBB中和抗体水平比无免疫背景的小鼠中分别低4.8倍和2.6倍，提示因先前的原始株和BA.5感染而产生的免疫印迹可能会影响后续XBB疫苗的免疫效果。经鼻免疫第2剂XBB疫苗后，血清和呼吸道黏膜XBB中和抗体得以进一步提升，提示重复XBB疫苗经鼻免疫可逆转免疫印迹的作用。

细胞免疫在清除被病毒感染的细胞起着重要作用。研究也发现无论单价疫苗还是二价疫苗经鼻免疫都能够诱导水平相当且广谱的全身系统及呼吸道驻留T细胞反应。研究强调，未来有必要加强呼吸道黏膜疫苗的研发及适时更新疫苗株，以获得具有最佳免疫保护效果的新一代新冠疫苗。

图1 鼻腔接种疫苗诱导更广谱的呼吸道黏膜中和抗体

图2 鼻腔接种疫苗诱导广谱的全身系统及呼吸道驻留T细胞免疫反应

广州国家实验室博士研究生利恒春、杨臣臣为该论文的共同第一作者。陈凌研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院李平超副研究员、广州国家实验室汪乾副研究员及广州恩宝生物关素华博士为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、广州国家实验室、中国科学院青促会、呼吸疾病全国重点实验室等的资助。

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2387447