近日，广州国家实验室联合广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室等科研单位合作在国际知名医学研究期刊JCI Insight上发表题为“An intranasally-administered adenovirus-vectored SARS-CoV-2 vaccine induces robust mucosal secretory IgA”鼻喷新冠疫苗临床研究文章。

目前绝大多数已上市新冠疫苗通过肌肉注射免疫，可诱导产生系统免疫但不能诱导产生呼吸道黏膜免疫；可减少新冠病毒感染的重症疾病与死亡，但不能有效预防奥密克戎变异株的感染与传播。近年，国内外多个科研团队发现上呼吸道黏膜免疫在预防感染起着关键作用，鼻腔抗病毒特异性sIgA抗体水平越高则感染新冠病毒的风险越低。世界卫生组织等机构于2022年7月发布建议开发鼻喷等新一代黏膜免疫疫苗，全球有多个团队开展鼻喷、吸入、口服等黏膜免疫途径新冠疫苗的研发。2022年底，广州国家实验室团队在广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心开展了研究者发起临床试验（IIT），旨在探索鼻喷新冠奥密克戎疫苗（复制缺陷型重组人5型腺病毒载体）NB2155（广州恩宝生物医药科技有限公司制备）的安全性与免疫原性。参与该研究的志愿者均为医务工作者，于2022年11-12月间先后接受了2剂次鼻喷（间隔28天）。研究发现，鼻喷疫苗安全性良好，受试者血常规、血生化、凝血等检测均无异常，无与疫苗相关的严重不良事件。通过检测在鼻喷疫苗前后的鼻拭样品，发现一剂次与二剂次后鼻腔针对10个毒株，包括原始株、阿尔法、贝塔、德尔塔、IHU以及5个奥密克戎变异株的spike特异性sIgA抗体的几何平均增长倍数(GMFI)平均分别提升了5倍与51倍。全程鼻喷疫苗后血清中针对BA.5真病毒中和抗体滴度（GMT）也从鼻喷疫苗前的低于1:10升高到1:77。

研究期间恰逢奥密克戎BA.5变异株爆发流行，广州市人群感染率从2022年11月低于1%增加到12月底的85%至2023年2月的 96%。值得注意的是，本研究中31名志愿者在2022年12月接受了第二剂鼻喷疫苗后，除了有2位在前3天内（疫苗尚未诱导免疫反应）感染了新冠病毒，其余29位志愿者在随后的三个月中均无报告感染。为了确定这些志愿者中是否存在无症状感染者，鉴于感染新冠病毒后鼻黏膜新冠病毒N蛋白IgA抗体会显著升高，研究人员特地检测了这29位志愿者在鼻喷疫苗前及以后三个月的鼻腔N蛋白IgA，发现仅4人在鼻喷疫苗后三个月中有N蛋白IgA抗体升高，提示这4人可能曾有无症状感染或与感染者分泌物有密切接触。而绝大多数志愿者的在鼻喷疫苗前后间均无升高，值得关注的是志愿者均为医务工作者，即使在病毒载量通常更高的医院环境中仍可完全避免感染。研究人员认为，鼻喷疫苗后鼻腔及上呼吸道产生了能高效中和病毒的黏膜sIgA抗体，因而能在第一道防线阻止新冠病毒的入侵。虽然人群普遍预存抗Ad5腺病毒抗体，该研究发现第二剂鼻喷疫苗仍能显著诱导鼻腔spike特异性sIgA抗体，表明鼻腔局部的抗腺病毒抗体对经鼻腔喷入的疫苗没有显著阻碍，提示复制缺陷型Ad5腺病毒可做为安全有效的鼻喷疫苗载体重复应用，对于利用该腺病毒载体骨架开发其它呼吸道病原的鼻喷疫苗提供了科学依据。

早在2020年新冠疫情伊始，陈凌教授团队就发现接受了鼻喷腺病毒载体新冠疫苗的猕猴虽然血清抗体效价低于接受肌肉注射疫苗的猕猴，但在攻毒试验却能更有效抵御病毒感染，但机理不明。今年7月发表的研究论文给出了部分解释，鼻喷疫苗可在鼻腔内诱导产生大量spike特异性sIgA抗体，其对奥密克戎BA.5变异株的中和能力比血清IgG, IgA抗体强约百倍。尤其是当血清抗体对2023年以后新出现的XBB、BA.2.86、JN.1变异株失去中和能力时，鼻腔sIgA仍能强效中和这些新变异株。

本论文通讯作者钟南山院士说：“这个研究者发起临床试验证实了Ad5型腺病毒载体鼻喷新冠疫苗的安全性及可诱导产生广谱抗新冠变异株的黏膜sIgA抗体，可构筑阻止感染的第一道防线”。该疫苗的主要研发者陈凌教授说：“虽然2022年底至2023年初人群整体基本都感染了新冠病毒，而完成了全程鼻喷疫苗接种的志愿者能保持无感染是令人鼓舞的。但是这毕竟是一个探索性研究，参与人数偏少，缺乏无疫苗对照组而只是与社会人群感染情况及一剂次鼻喷疫苗对比，未来还需要继续开展更严谨的临床试验予于确认”。广州医科大学王忠芳教授说：“鼻喷等黏膜途径免疫的疫苗主要诱导黏膜免疫而不是系统免疫，未来也需要加强黏膜免疫与保护的相关性研究”。

广州医科大学附属第一医院孙宝清教授、广州国家实验室汪乾副研究员为本文共同第一作者，钟南山院士、陈凌教授、王忠芳教授为共同通讯作者。该研究得到广州国家实验室、广州医科大学附属第一医院、国家自然科学基金委等经费资助。广州恩宝生物医药科技有限公司制备提供了鼻喷疫苗NB2155。天舟医疗（苏州）有限公司提供了一次性使用疫苗鼻喷器。重庆美莱德生物医药有限公司提供了临床试验管理及部分检测服务。

原文链接：https://insight.jci.org/articles/view/180784