9月11日，实验室付晓东教授团队在American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology杂志上发表了题为“Estrogen oppositely regulates pulmonary hypertension via METTL3/PFKFB3 under normoxia and hypoxia”的文章。其团队研究发现，在常氧和低氧的不同条件下，雌激素可通过反向调节肺血管平滑肌细胞中METTL3/PFKFB3蛋白水平进而逆向调控肺动脉高压的发生。

雌激素与肺动脉高压（PH）的关系，存在“雌激素悖论”现象，表现为：流行病学资料显示动脉性肺动脉高压好发于女性，女性患病率为男性2-4倍。与之相反，高原低氧性肺动脉高压患者中，女性患病率显著降低，约为男性1/7。这种截然相反的现象，提示雌激素（E2）的作用可能有赖于致病机制的不同（常氧或低氧）。此外，在PH动物模型中，很多研究表明，补充E2可减轻PH严重程度。与之相反，也有一些研究表明，减少E2产生或阻断雌激素受体可抑制PH发生。对此“悖论”，目前学术界并无明确的科学解释。

付晓东教授团队首次从常氧和低氧不同状态出发，探索E2对PH发生的反向调控作用，并揭示其中内在的分子机制。在常氧状态下，E2上调METTL3 mRNA和蛋白表达，进而促进PFKFB3 mRNA发生m6A甲基化，导致PFKFB3蛋白表达增高，促进PASMCs增殖、迁移，促进PH发生；在低氧状态下，通过与ERα相互作用，HIF-1α逆转了E2对METTL3/PFKFB3的调控效应，导致PFKFB3蛋白表达降低，抑制PASMCs增殖、迁移，抑制PH发生。该研究在基础理论上阐释了“雌激素悖论”现象，具有重要的临床应用指导价值：对临床上常氧和低氧PH女性患者，应采用不同的治疗策略（雌激素替代疗法或拮抗疗法），或开发针对METLL3/PFKFB3的新型靶点，以期有效延缓女性PH发生发展。

常氧/低氧条件下雌激素反向METTL3/PFKFB3进而逆向调控肺动脉高压发生的信号通路图

付晓东教授为本文的唯一通讯作者，其培养的李潇洒博士为本文的首位作者，其在读博士生王家乐同学，呼吸疾病全国重点实验室陈豫钦副研究员为共同第一作者。广州医科大学为本文第一作者和通讯作者单位。该研究由国家自然科学基金、广州市教育局重点学科（基础医学）、广州市基础与应用基础研究专项资金等项目和广东省血管病重点实验室的支持。

论文原文：https://doi.org/10.1165/rcmb.2024-0042OC