陈浩

广州呼吸健康研究院/实验室博士后

中华预防医学会过敏病预防与控制专委会食物药物过敏学组委员

2018年12月18日，上海交通大学附属同仁医院发生了一起悲剧，患者张某因中耳炎就诊，在告知医生没有过敏史的前提下，被注射了头孢菌素，两分钟后张某发生过敏性休克，后经抢救无效死亡，家属质疑，为什么在注射头孢菌素前不做皮试？不可否认，目前很多大型医院在注射头孢前进行头孢的皮内试验，而且皮试阳性的患者还屡见不鲜，一旦发现皮试阳性，会立即停止使用所有的头孢类抗生素，这种做法是否可取？假若张某在注射头孢前做了皮试，悲剧是否就不会发生？

头孢菌素自1964年问世以来，目前已经发展到第五代，由于其高效、低毒、抗菌谱广等特点，在临床治疗中应用广泛。与青霉素皮试不同，头孢菌素的皮试方法至今仍未统一和标准化，头孢菌素是否需要皮试这一问题仍然困扰广大医务工作者。

众所周知，青霉素注射前需要做皮试。而同为β内酰胺类家族的头孢菌素，在使用前做皮试似乎是顺理成章。更有甚者，临床中有医护人员给患者注射头孢前先做青霉素皮试，若青霉素皮试出现阳性，则放弃使用头孢，貌似未雨绸缪，防患于未然，但是否有过度谨慎之嫌呢？

2013年，韩国蔚山大学医学院过敏与临床免疫中心Yoon发表在ALLERGY上的一项关于头孢皮试是否能预测头孢所致的速发型过敏反应的前瞻性研究，共纳入1421例需要注射头孢菌素的患者，所有患者行头孢菌素（包括第一代：去甲唑啉头孢菌素，第二代：头孢替坦和头孢孟多，第三代：头孢曲松和头孢噻肟，第四代：氟氧头孢）的皮试，无论皮试的结果是否为阳性，均静脉注射头孢菌素，备好抢救措施，密切观察患者注射后的反应。结果发现，5.2%的患者头孢皮试阳性，而阳性患者中无一例在静脉注射时发生速发型过敏反应；反而有4例头孢皮试阴性的患者，在注射后出现全身皮疹和瘙痒。

最后得出头孢皮试的敏感性是0%，特异性是97.5%，阳性预测值为0%，阴性预测值为99.7%，由于头孢皮试的敏感性极低，假阳性率太高，作者认为常规头孢皮试对于预测头孢所致的速发型过敏反应并无作用。

除了有大型前瞻性研究支持，其实早在2008年6月北京举办的“头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛”中的专家共识就已经指出，头孢菌素类的皮试符合率＜30 %，而青霉素类的皮试符合率可达70 %。中国药典委员会编写的2015版《临床用药须知》和原卫生部2011年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》中均未要求对头孢菌素类进行皮试。可是，人命关天，相对于过敏性休克发生的致死性风险，30%的比例似乎仍显得太高。

我国开始进行头孢皮试源于1996年，浙江某医院发生一起头孢过敏所致的死亡事件，随后，浙江省卫生部门发文要求头孢进行皮试，尽管缺乏循证依据，头孢皮试依然开始在各大医院开展，2003年，著名药企罗氏因其经典抗生素头孢曲松钠（商品名：罗氏芬）在全球发生多起过敏性休克死亡病例，开始在新一版的说明书中警示“给药前须进行皮肤过敏试验”，至此，头孢皮试的观念开始深入人心。那么，头孢所致的严重过敏反应真实发生率究竟如何呢？

2018年9月，韩国首尔国立大学医学院Min-SukYang发表在ALLERGY上的一项大型多中心回顾性队列研究，调查了头孢引起的严重过敏反应的发生率，同时评估头孢皮试的临床作用。结果发现，在1123345例静脉注射头孢菌素的例次中，76例发生了严重过敏反应（相当于每10万人次中发生6.8次），而致死的比例为10万分之0.1，严重不良反应发生率最高的是头孢唑肟，（10万分之13）以及有着相似侧链结构的头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋辛（10万分之9.3），而头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺以及头孢替安则无严重过敏反应的发生。最终结论认为，每种头孢侧链结构不同，其诱发严重过敏反应的发生率是有差异的，但常规皮试对头孢所致的严重过敏反应以及过敏导致的死亡并无预测作用。

而且，更为重要的是，头孢的皮试并非绝对安全。目前从药品不良反应的类型来看，头孢所致的严重过敏反应与药物类型和人体特殊体质有关，与剂量无关，发生率低，死亡率高。通过文献检索，国内外也有不少关于头孢皮试所致的过敏性休克以及死亡事件，甚至在进行头孢的皮肤点刺试验以及在配药时呼吸道吸入低剂量的头孢也会发生严重过敏反应。由此可见，头孢所致的严重过敏反应与剂量无关，与浓度无关，与给药方式无关。既然头孢皮试同样如此危险，那么，在患者注射头孢前进行相对安全青霉素皮试是否可行呢？

在注射头孢前进行青霉素皮试，不少医院也这样操作过，原因主要考虑到头孢与青霉素同属于β内酰胺类抗生素，有着相似的分子结构，理应有着交叉过敏抗原。从分子结构上看，青霉素与头孢菌素有着相同的R1侧链，这也是两者的主要抗原决定簇，事实上，早期也有青霉素过敏的病人在注射头孢菌素之后出现不良反应的报道，但都仅限于初代（第一代）头孢菌素。不仅是因为有相同的R1侧链结构，同时还由于第一代头孢菌素在制造过程中利用青霉菌属产生母体化合物，随后通过化学改进形成头孢菌素环的分子结构，这个过程中，头孢菌素可能受到青霉素“污染”。但实际的交叉反应发生率低于1%。2001年，西班牙马德里自治大学医院过敏科NOVALBOS发表在CEA杂志上的一项研究，评估对青霉素过敏的患者使用头孢菌素的安全性，研究从958例疑似青霉素过敏的患者中最终确诊了41例患者，给予他们治疗剂量的头孢菌素（头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松），最终所有患者均可耐受头孢菌素，无任何不良反应。说明青霉素过敏的患者注射头孢菌素是安全的。2017年10月JACI Pract发表的Zagursky的关于β内酰胺类抗生素过敏之间的交叉反应的综述也指出，青霉素与头孢过敏之间的交叉反应主要是由于两者有相似的R1侧链，而R1侧链与速发型过敏反应无关，因而，青霉素过敏患者完全可以安全的使用头孢菌素。

综上所述，头孢所致严重过敏反应的发生率极低，死亡率高。在注射头孢菌素前行头孢皮试并不能预测头孢所致的速发型过敏反应，包括严重过敏反应或死亡事件，头孢所致严重过敏反应与剂量无关，头孢皮试同样有致死性风险；在注射头孢前使用青霉素皮试毫无依据，而一种头孢菌素过敏，停用其他类型头孢菌素同样有矫枉过正之嫌。头孢皮试不仅仅增加了医疗成本，皮试假阳性的结果直接限制了头孢这一广谱抗生素在临床的合理应用。况且，其他类型的抗生素过敏的报道也并不鲜见。因而，医生在接诊时详细询问过敏史，医疗机构备好抢救设施，培养具有抢救过敏性休克的专业素养的医务人员才是至关重要的。

3年前，罗氏芬说明书中删除了使用前需要皮试的要求，据悉，国家卫生行政部门正组织专家规范β内酰胺类抗生素的皮试指导原则，希望不久的将来，国家在取消头孢皮试，消除大众疑虑的同时，类似张某死亡事件的悲剧也可以避免。