（一）研究背景

慢阻肺是我国四大慢病之一，危害重大。我国40岁以上人群慢阻肺的患病率高达8.2%，患病人数4000多万，年死亡人数超过100万。慢阻肺的发生发展与气道和肺对有毒颗粒和气体的慢性炎症反应增强有关，除了烟草外，生物燃料烟雾的作用尤为重要。生物燃料目前仍然是我国广大农村地区的主要能源，其造成的室内空气污染是慢阻肺发病特别是不吸烟女性慢阻肺患者的最重要的危害因素。但是，生物燃料烟雾引发慢阻肺的机制并不十分清楚，直接影响对该类临床表型病人的认识和开展有针对性的治疗。

慢阻肺的诊断有赖于肺功能检查，但是，由于肺功能检查操作比较复杂且需规范化培训，我国肺功能检查的普及率非常低，慢阻肺患者中仅有6.5%的曾经做过肺功能检查。而且，由于超过三分之一（35.3%）的早期慢阻肺患者症状轻微或者没有症状，早期患者主动就医者寥寥无几，致使慢阻肺漏诊严重，大部分患者失去了治疗的最佳时机。因此，迫切需要建立适合我国国情的慢阻肺早期筛查技术和制定肺功能检查规范。

我国民众对慢阻肺的认知程度较低，避免接触危险因素如戒烟和减少生物燃料烟雾造成的室内空气污染暴露的比例低，II级及以上患者中仅16％使用过不规范药物治疗，绝大部分患者都是出现明显症状甚至休息状态下出现气促才去就医，而我国早期（GOLD-I/II级）慢阻肺患者比例高达73.3%，因此，迫切需要建立适合中国国情的综合防治慢阻肺的措施，以提高我国慢阻肺的防治水平。

本成果重点围绕生物燃料烟雾导致慢阻肺的发病机制、慢阻肺筛查适宜技术、药物治疗和综合防治新模式进行研究。

（二）创新性成果

1．明确生物燃料导致慢阻肺的发病机制

生物燃料是我国广大农村地区的主要能源，由此引起的厨房内空气污染十分严重，全球暴露于生物燃料烟雾的人群约有30亿之众，远远超出接触烟草烟雾的10亿人群数量。生物燃料烟雾暴露是我国慢阻肺发病的重要原因之一（Liu S, et al. Thorax. 2007；Hu G, et al.Chest.2010），特别是对于农村不吸烟的女性而言，生物燃料烟雾暴露引发慢阻肺的危害性尤为严重（Zhou Y, et al. ERJ, 2009）。

本成果比较研究了生物燃料烟雾和烟草烟雾引起慢阻肺发病的机制。发现气道上皮细胞暴露于生物燃料烟雾浓缩物时，上皮细胞发生转分化；大鼠置于生物燃料烟雾暴露环境中，其气道上皮细胞发生转分化改变，气道壁变厚，最后出现慢阻肺病变，其重要的启动机制之一是生物燃料烟雾暴露可导致大鼠出现全身性氧化应激、肺内氧化和抗氧化失平衡（Zou Y, et al. PLoS One, 2014）。将大鼠分别暴露于生物燃料烟雾和烟草烟雾环境中，结果显示两种烟雾暴露都可导致大鼠出现全身性氧化应激，但是，两种烟雾刺激所引起的全身氧化应激有所不同。烟草烟雾暴露除使肺内的抗氧化能力下降，心脏和全身的氧化应激反应明显，而生物燃料烟雾主要导致肺内氧化应激和氧化抗氧化失衡，对全身的影响相对较小 (Hu G, et al, Exp Lung Res. 2013)；烟草烟雾导致的气道炎症更为显著，在烟草烟雾诱导的气道炎症中，粘蛋白1（Muc1）、囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和骨形成蛋白4（BMP4）等对炎症反应具有重要抑制作用（Zhang KD, et al. AJP Cell, 2014；Li ZT, et al. Eur J Immunol, 2015）；Muc1、CFTR和BMP4基因缺失或功能受损时显著加重烟草烟雾导致的慢阻肺病理改变。应用含硫氢基的羧甲司坦、硫氢化钠等能显著抑制烟草烟雾诱导的大、小鼠气道和肺血管病理改变，其作用机制与抑制NF-κB和ERK1/2 MAPK通路，调节BMP4、CFTR和Muc1等抗炎蛋白表达，发挥其抗炎、抗氧化、抗粘液高分泌、抑制气道和肺血管重构等作用有关(Wang W, et al. Int Immunopharm; 2015；Wang J, et al, Cardiov Res; 2015)。研究结果为指导临床有针对性地治疗慢阻肺提供了科学依据。
2．建立早防早诊策略

我们不单从流行病学（Liu S, et al，Thorax，2007）而且进一步从动物实验证实生物燃料是导致慢阻肺发生发展的主要因素，在前期建立适合我国基层和社区分层综合干预慢阻肺模式（Zhou Y, et al. BMJ, 2010;341:c6387）的基础上，进一步采用沼气代替柴草、改善厨房通风状况等措施，减少厨房内生物燃料烟雾污染。通过连续9年在社区的前瞻性队列研究发现，同时改用沼气和改善通风时，FEV1的下降率较对照组减少16 ml/年 (95% CI, 9 -23 ml/年)；改善时间越长，越能减轻FEV1的下降(p < 0.05)；改用清洁燃料和改善通风能够明显减少慢阻肺患病危险度（OR：0.28；95% CI：0.11- 0.73） (Zhou Y, et al. PLoS Med, 2014）。该研究结果为我国广大农村地区综合干预慢阻肺提供了新的科学思路。

我国慢阻肺患者中严重程度为I级和II级的比例高达73.3％，这些患者几乎无症状（Zhong NS, et al. AJRCCM.2007）。患者往往是在出现活动后气促，甚至安静状态下出现呼吸困难等症状时才寻医，这些患者的肺功能（FVE1占预计值百分比）至少已经低于预计值的60％，已经延误了最佳治疗时机。慢阻肺的早期干预需要早期诊断，作为诊断慢阻肺的金标准的肺功能检查，在我国不仅很不规范，而且普及率十分低下，确诊的慢阻肺患者中仅6.5%曾经接受过肺功能检查（冉丕鑫等，中华结核和呼吸杂志，2007）。

本研究成果在开展全国肺功能应用及质控现状调查的基础上，组织制定了我国肺功能检查系列指南（郑劲平等，中华结核和呼吸杂志，2014，2015），建立了全国肺功能规范化培训网络。研究建立了适合国情的慢阻肺早期筛查技术，通过大样本人群，观察了呼气峰流量（PEF）在慢阻肺患者气流受限（AL）初步筛查中的作用，在制定我国新的PEF预测值的基础上，以PEF测定筛查慢阻肺患者，按不同的PEF切点分析其判定AL的敏感性与特异性。结果发现，PEF<80%预计值可筛查出76.8%经过肺功能检查证实的AL（其特异性、阴性预测值、阳性预测值分别为83.8%、97%和35.1%）；PEF<60%预计值可筛查出100%重度、极重度的气流受限，其敏感性和特异性均优于单纯依靠临床症状判断的结果（Tian J, et al，Inter J Tub Lung D, 2012）。通过对大样本人群分析，筛选、制定出适合中国社区和基层使用的慢阻肺简易筛查问卷，以该问卷筛查慢阻肺的敏感度和特异度分别为72.6%和78.0%（Zhou Y, et al，Int J Tub Lung D 2013）。

3、发展有效及低成本药物治疗的策略

为适合我国农村和基层病人的特点，基于生物燃料烟雾和烟草烟雾可以引发肺内氧化与抗氧化失衡、促进肺内粘液分泌增加与增强肺内炎症反应的发现，本成果观察了使用方便、价格便宜、具有降解粘液功能的含硫氢基化合物治疗慢阻肺的效果。研究发现，含硫氢基化合物羧甲司坦可以抑制氧化应激反应（Wang W, et al, Int Immunopharm; 2015），并在前期临床多中心研究（Zheng JP, et al，Lancet; 2008）的基础上，进一步对羧甲斯坦进行了结构改造，研发出新的化合物BYS03（国家发明专利号201210234440.4）。临床前研究显示该化合物保留了羧甲斯坦的药效，并存在量效关系，同时可克服羧甲斯坦长期服用造成胃部不适等副作用。

在另一项多中心随机对照双盲研究中，观察具有抗氧化、抗炎和抗粘液作用的含硫氢基化合物N-乙酰半胱氨酸有针对性治疗慢阻肺的效果，发现N-乙酰半胱氨酸能显著减少慢阻肺急性发作（急性发作减少22%），特别是减少复发性急性发作，同时能减轻症状，提高生活质量；对于规律治疗6个月以上、非吸入激素治疗的患者效果更为显著（急性发作减少29%）；对病情较轻（GOLD II级）患者的疗效更为明显（急性发作减少39%）（Zheng JP, et al，Lancet Respir Med，2014），为慢阻肺的抗氧化规范化治疗提供了坚实的循征医学证据，同时也提示慢阻肺早期药物干预的积极意义。

基于上述慢阻肺早期治疗效果更为明显的提示，本成果首次在国际上开展慢阻肺早期药物干预的多中心临床研究（Li X, et al. BMJ Open, 2014），初步研究结果显示，以胆碱能受体抑制剂噻托溴胺治疗早期（I级和II级）慢阻肺患者2年，肺通气功能显著改善（图1），首次发现即使无症状的慢阻肺患者治疗后肺功能也能明显改善，该研究成果为开展慢阻肺的早期药物治疗提供了循征医学依据。为预防慢阻肺的急性发作，本成果首次证实了早期联用新型的β2兴奋剂（茚达特罗）/新型抗胆碱能剂（格隆溴胺），较传统常用方案沙美特罗/氟替卡松复合制剂能更有效改善肺功能（谷值FEV1提高75ml），减少慢阻肺患者年急性发作率(降低31%)，改变了目前世界卫生组织专委会制定的慢性阻塞性肺病诊治指南（GOLD）中传统的以吸入皮质激素/长效β2受体激动剂作为慢阻肺的基本治疗方案的观点（Zhong NS et al , Int J COPD; 2015）。而且，通过多中心临床研究证实磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特能够有效治疗亚洲慢阻肺患者（Zheng J，et al, Chest. 2014）。

图1、胆碱能受体抑制剂噻托溴胺治疗持续改善早期慢阻肺患者FEV1峰值

（三）国内外影响及评价

该系列研究成果成为国际和我国慢阻肺的综合防治理论和循证医学的重要依据，羧甲司坦及N-乙酰半胱氨酸已被全球慢阻肺防治指南（GOLD 2015及GOLD 2016 ）推荐列入选择治疗药物中，该系列研究成果获得2015年度国家科技进步二等奖、药明康德生命化学学者奖
1、综合使用沼气代替生物燃料及改善通风系统减少慢阻肺发病的论文在PLoS Med发表，当期“编辑综述”认为“以清洁燃料替代生物燃料和改善厨房通风状况，能够减少全球与生物燃料相关的慢阻肺的疾病负担（PLoS Med, 2014,11(3):e1001621:12）。”论文发表后，立即被JAMA摘要刊载：“发展中国家约30亿人以生物燃料为能源，开放的炉灶污染室内空气致肺功能损害和慢阻肺。一项9年前瞻性人群研究提示以清洁燃料代替生物燃料和改善厨房通风，保护肺功能减少慢阻肺患病危险。” （JAMA, 2014;331:1958.），被世界环境卫生学会（International Society for Environmental Epidemiology, ISEE）评为2014年度该领域唯一一篇最佳论文，ISEE和评选委员会主席Francine Laden评价：“本论文在环境流行病学上做出了杰出的贡献，因其高质量、原创性、重要性及可预料（得益）性的特点而被当选”。

2、高剂量乙酰半胱氨酸减少慢阻肺急性发作在Lancet Respir Med上发表，该刊同时刊发专题评论，Mario Cazzola教授指出，这一研究表明有气流受限的慢支炎患者NAC应给予1200mg/d的足量治疗，该研究结果为慢阻肺防治提供了新的研究证据（Cazzola M，Eur Respir J 2015 ; 24: 451–461）。
联合支气管舒张剂治疗能更有效减少慢阻肺患者年急性发作率的研究结果，创新性改变了目前传统的以吸入皮质激素/长效β2受体激动剂作为慢阻肺的基本治疗方案的观点，也为今年刚出版的FLAME国际多中心临床研究（Wedzicha JA, et al. NEJM 2016)所证实并引用。该治疗方案为修改GOLD(国际慢阻肺诊治指南)提供重要依据。

3、关于PEF筛查慢阻肺气流受限的研究成果，英国牛津大学M.Smith教授在国际流行病学杂志撰文指出：包括中国在内的少数研究评价了PEF作为慢阻肺初筛工具的适用性。这种筛查手段尤其适用于像中国这样因为肺功能检查率低而延误诊断而造成沉重疾病负担的国家（Smitm M, et al. Int J Epidemiol, 2013,42:803-815）。