（一）研究背景

急性呼吸系统传染病是威胁着人类健康的最主要疾病之一。华南地处热带亚热带商贸中心，与东南亚、非洲、中东往来密切，是防控新发突发传染病的桥头堡。建立区域的突发呼吸道重大传染病的诊治与研究平台，对全国起到示范作用，对保障人民健康和社会稳定具有重大的意义。近几年的人H7N9、H5N6禽流感、MERS冠状病毒等重大传染病都以呼吸系统损害为显著特征，多数患者病情进展迅速，短时间内即可发展为重症肺炎、伴发全身多器官功能损害，出现严重的呼吸、循环衰竭等症状，尤其是具有较高病死率（平均30%以上），严重威胁人类健康和影响社会稳定。“如何通过基础和临床研究密切结合和有效转化，建立面向临床的常态化防控与救治体系，降低病死率和对社会稳定的影响”，是该领域全球关注和急需解决的问题。


（二）创新性成果

本实验室瞄准“降低新突发呼吸道传染病的病死率”为首要目标，围绕着新发重大呼吸道传染病临床防控与重症救治的问题，通过基础研究向临床转化开展了下列研究： 

1. 揭示流行规律及临床重症特征，早期干预降低病死率。 



通过组织香港大学、广东出入境检验检疫局生物安全3级（BSL-3）实验室以及国内医疗、科研单位等，建立起覆盖全国主要地区的呼吸道病原监测网络，提高了早期及时发现重症患者的能力。领导总结了全国历次新突发呼吸道病毒性传染疾病（甲型H1N1、H7N9等）（Yang ZF, et al. Jpn J Infect Dis. 2012; Zhan Y, et al. BMC Pulm Med. 2014; Guan W, et al. Plos one. 2015;Tan Y,…Yang Z. J Virol. 2013) 的流行规律，其中H7N9的流行病学规律和临床特征发表在《新英格兰医学》(Gao HN,…Zhong NS, et al. New Engl J Med. 2013)；组织制定了符合国情的《流感诊断与治疗指南（2011年版）》(Zhong NS, et al. J Thorac Dis. 2011)、《人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014 版）》(钟南山，等. 国家卫计委. 2014)。这些成果对于规范处理早期患者、在临床上及早发现重症患者并进行早期干预具重要指导意义，同时为临床防控提供了可操作的方法和路径。

2. 创立全病程动态病毒学和免疫学指标监控体系，提高救治成功率。

通过建立包括流感病毒等病原体的不同类型动物模型（小鼠、雪貂、树鼩），研究病原体在宿主体内的分布和复制规律(Yang Z, et al. Virol J. 2013; Pan W, et al. Nat Commun. 2013; 杨子峰, 等. 第三军医大学学报. 2014)，并应用于临床重症救治过程中。创立了多部位（咽拭子、痰液、肺泡灌洗液、尿液、血液、粪便等）病毒载量、宿主抗体和细胞因子活性的全病程动态监控体系，通过同步监测病毒载量与炎症介质谱来指导治疗策略。基于此体系，证实和强化了人H7N9禽流感病毒载量在下呼吸道较上气道可更准确反映病情进展的观点，为抗病毒治疗策略及药效评估提供依据；通过动态检测多种细胞因子（IP-10、MCP-1等），为支持和免疫调节疗法提供了依据；通过动态检测血清特异性抗体水平，为病情发展及预后判断提供了参考(Yang Z, et al. PLoS One. 2015)。在历次H7N9、H5N6（Yang Z, et al. New Engl J Med. 2015）和MERS救治中（Guan W，et al. Emerg Infect Dis. 2015) ，本研究团队救治成功率达90%以上（除一例有肺癌基础病死亡外全部救活），为国内外同行应对同类重症病例时提供了重要指导和借鉴。

3. 揭示重症感染中病毒与细菌相互作用规律，防控重症细菌感染。

病毒与细菌共感染（尤其耐药菌）已证实往往是重症病毒（H1N1、H7N9）感染患者病情加重，乃至死亡的主要原因。本实验室一直关注我国多重耐药（MDR）或泛耐药(XDR)革兰阴性菌的基因表型、地域性分布特点和传播规律等研究。率先发现我国社区获得性与院内获得性的ESBL-EC基因表型高度相似(Zhuo C, et al. PLoS One，2014)，并以大数据形式描述了我国碳青霉烯耐药肠杆菌CRE以及泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）的流行病学特点、对可用抗生素MIC分布特征，为治疗XDR菌株感染提供依据（Zhuo C, et al. Clin Microbiol Infec. 2015）。结合我国社区获得性肺炎（CAP）的病原体新特征，制定了适合亚太地区CAP人群的新抗菌药物评价体系（Zhong NS, et al. Lancet Infect Dis. 2015）。在此基础上，组织制定了国家《抗菌药物临床应用指导原则》（国卫办医发（2015）43号）。首次证实新甲型流感病毒感染可能激活趋药性和细胞运动性相关基因，使得机会致病菌更容易在下呼吸道定植和引起合并感染(R.K.Leung, …Z.Yang,et al. Clin Microbiol Infec. 2013)。以上研究强化了流感病毒常导致细菌共感染的观点，为救治重症流感病例及时主动使用抗生素策略提供了科学依据。本团队在重症患者包括H7N9及中国一例H5N6患者（唯一存活）救治过程中开展了细菌耐药动态监测，并主动使用抗生素有效防止细菌感染，提高了救治成功率。

4. 发现肺损伤新机制，建立个体化肺保护通气新方法 

机械通气是呼吸道感染重症患者尤其是急性呼吸窘迫综合症（ARDS）重要的治疗手段之一，但不适当的机械通气会引发或加重肺损伤。过度的机械牵张会引起肺上皮损伤对肺结构重塑的影响机制不明。本实验室率先发现人中期因子，microRNA19b等重要基因在机械牵张引起的肺损伤及重塑中的作用及分子机制。利用体外细胞、转基因小鼠实验证实过度机械牵张引起MK水平升高，激活Nox1-MK-Notch2-ACE信号通路，促进肺上皮细胞间质转分化的发生。MK在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者血清中表达明显升高，显示了其对机械通气对肺损伤的临床评估价值，和作为ARDS相关肺纤维化的治疗药物新靶点的潜力。首次报道过度机械牵张可引起miRNA表达异常，microRNA19b通过直接下调PTEN的表达水平，激活AKT通路促进机械牵张诱导的上皮间质转分化(Zhang R, et al. Am J Resp Crit Care.2015)。

如何对ARDS患者进行保护性通气也是一个尚未解决的问题。利用油酸注射建立的比格犬ARDS模型，建立了运用跨肺压（Ppl）测定“肺应力”的方法学，并证实机械通气平台压（Pplat）可反映“肺应力”的大小(Liu Q, et al. J Surg Res. 2013)。这项理论可用于指导ARDS患者进行保护性肺通气，防止“肺应力”过高而引起肺损伤，从而减少呼吸机相关性肺损伤的发生，为个体化肺保护通气的实施提供了新方法。还率先证明了俯卧位通气（PPV）可以改善伴有ARDS的H7N9病患的氧合，降低二氧化碳潴留，并在恢复仰卧位（SPV）后持续发挥作用(Xu YD, et al. PLoS One. 2015)。 

（三）国内外影响及评价

本实验室于2013年发表的111例人感染H7N9流行病学调查论文（Gao HN, … Zhong NS, et al. New Engl J Med. 2013），论文引用率入选2014年全球top1%论文；在汤姆森路透（Thomson Reuters）的Web of Science截止至2016年8月6日共被引用233次。
香港大学袁国勇教授及香港中文大学徐国荣教授同时在J Thorac Dis（2012年第4期）分别就《流感诊断与治疗指南（2011年版）》(Zhong NS, et al. J Thorac Dis. 2011)的作了同期专题评述，指出“这是中国一个中西医结合治疗流感患者的诊治指南”和“该指南能让中国呼吸领域的临床医生和研究者从中学习到先进的诊治经验和来自于其他国家的研究成果”。

美国Ilias I. S iempos教授在Am J Resp Crit Care（2015年第192卷第3期）针对本实验室在MK因子在ARDS中的发现（Zhang R, et al. Am J Resp Crit Care. 2015）发表评论，认为“MK为ARDS相关的肺纤维化治疗提供新的药物靶点”。

美国Susan Lynch教授在Ann Am Thorac Soc（2014年第11卷）撰写综述中，评述了本实验室发现的不同病原体感染肺炎患者口咽部位的定植菌群宏基因组学成果（R.K.Leung, ...Z.Yang, et al. Clin Microbiol Infect. 2013），指出“该发现进一步表明了病毒-细菌相互作用可以协同增加致病性，尤其是在呼吸道感染疾病”。Geraint B Rogers教授在Thorax（2015年第70卷第1期）综述引用本实验室同一结果，指出“这个发现表明了在特定部位共生的微生物群可以在一定条件下朝特定的方向发生演替” 。

斯洛文尼亚的Maja Socan教授在J Clin Virol（2014年第61卷第1期）中肯定了本实验室的乙型流感研究结果的意义（Tan Y, ...Yang Z. J Virol. 2013），其评价“该研究首次比较了乙型流感Victoria和Yamgatra亚型的流行病学和临床特征”。

欧洲微生物与感染化疗学会（ESCMID）主席 Murat Akova教授对由本实验室黎毅敏和卓超共同参与制定的“XDR菌诊治专家共识”约稿，以英文发表于Clin Microbiol Infect，向全球推广，而且在Virulence（2016，252–266）综述全球血流感染的流行病学中引用本实验室结果，描述其为来自“一项大样本的中国耐药菌调查”， 该部分也作为其采用的唯一中国数据。

对钟南山院士发表于Lancet Infect Dis.的论文，国际呼吸病专家Welte教授撰文（Welte T. Lancet Infect Dis. 2015），提出希望学习本实验室团队的新药验证方案来改进，以获得更全面、准确评估新抗生素的试验结果，并以此提出未来抗感染新药临床验证的新建议。