（一）研究背景

临床上通常将以咳嗽为惟一或主要症状，胸部X线检查无明显异常，时间超过8周者称慢性咳嗽。慢性咳嗽是临床上最常见的一个病症，既往误诊误治现象严重，大量患者被长期误诊为“慢性支气管炎”或“慢性咽喉炎”，不仅严重影响患者的生活质量和工作学习，也是抗菌素滥用的重灾区（赖克方，国际呼吸杂志，2011）。嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）是否为我国慢性咳嗽的常见病因及是否存在地域间差异不明确；虽然EB与哮喘一样对皮质激素治疗有反应，但目前对其治疗疗程尚不明确；EB与哮喘具有相似的气道炎症和对激素的治疗反应，因此， EB是否会发展为哮喘或慢阻肺一直是有争议的问题。

基于上述问题，我们开展了全国多中心的慢性咳嗽病因调查研究，并对EB患者的治疗疗程、预后及其相关因素进行了长期的随访和观察。结合研究成果，制订中国咳嗽的诊断与治疗指南。

（二）创新性成果

1、明确EB是慢性咳嗽的常见病因

本成果建立了符合国情的慢性咳嗽病因诊断程序( Lai K, et al. Chest 2013，图1)，首次以统一的诊断程序、标准及治疗原则为研究方法，完成了国际第一个，也是迄今纳入病例数量最多的多中心慢性咳嗽病因研究，明确了在全国各地区EB均是慢性咳嗽的常见病因，而慢性支气管炎并非慢性咳嗽的常见病因( Lai K, et al. Chest 2013 ，图2)。EB作为慢性咳嗽常见病因的确立，对指导慢性慢性咳嗽的诊断与治疗具有重要意义。

图1 慢性咳嗽病因诊断程序 ( Lai KF, Chest 2013)

图2 慢性咳嗽的病因分布( Lai KF, Chest 2013)

2、明确了诱导痰细胞学、呼出气一氧化氮检查对EB的诊断价值

建立了全国第一家临床咳嗽诊断实验室，率先在国内开展诱导痰细胞学分类检测，确定了痰嗜酸性粒细胞检测方法，建立了我国健康成人和儿童的正常值（Chen DH, et al. Pediatrics 2013），并将之从科研工具转化为临床检查方法，在全国推广应用，来自全国28个省、自治区、直辖市的近百家单位的医疗技术人员前来本实验室学习和进修该项检测技术，对提高国内慢性咳嗽的诊治水平发挥了重要作用。牵头完成了国人呼出气一氧化氮（FeNO）正常值的建立（中华全科医学 2013）。在国际上第一次通过大样本临床研究，发现低水平的FeNO，诱导痰Eos正常及变应征阴性对EB诊断具有排除价值，而FeNO＞31.5ppb则提示EB可能性较大（Yi F, et al. Chest 2016）。

3、明确EB是一个独立的疾病，规范了治疗方法及疗程

完成了迄今为止入选人数最多、观察时间最长的EB预后观察，结果表明EB患者有较高的复发率，合并鼻炎和治疗后痰Eos仍然增高是复发的危险因素，EB复发率高，治疗3个月可以显著减少复发率。研究发现，EB患者肺功能长期保持稳定，不会向哮喘和慢性阻塞性肺疾病方向发展，表明EB是一独立的疾病，而非哮喘或COPD的早期阶段（Lai KF, et al. Chest 2015）。这一结果解决了国际上长期以来对EB是否为独立的疾病的争议。

4、牵头制定和推广中国《咳嗽的诊断与治疗指南》

我们在中国首部咳嗽指南（2005，2009）的基础上，结合上述研究成果，作为牵头单位于2015年组织制订了中国第一部循证咳嗽诊治指南（中华结核和呼吸杂志2016）。指南制订采用了循证医学方法。指南采用了针对国人的慢性咳嗽病因诊断程序，首次将EB纳入慢性咳嗽的常见病因，提出了我国变应性咳嗽的新定义等内容。指南内容全面，重点突出，注重实用，普及为主，兼顾提高，受到同行专家及广大临床医生的认可。本课题组有5位专家参加指南的制订工作，33篇来自本课题组的参考文献被引用，包括EB在慢性咳嗽和亚急性咳嗽的地位，激素敏感性咳嗽，EB的诊断标准，诱导痰细胞分类正常值，EB对舒张剂的治疗反应，吸入激素治疗疗程，与哮喘的关系及预后等内容，充分体现了本课题组在国内EB及慢性咳嗽研究领域的地位。近年来对指南进行了一系列的推广与普及工作，每年一次的中国咳嗽论坛、全国慢性咳嗽学习班与国际咳嗽网络论坛，参加会议的人数多达3万人，同时还通过全国呼吸病学年会、中国呼吸医师论坛等各种学术会议进行慢性咳嗽专题讲座，在中华结核和呼吸杂志、国际呼吸杂志、中国临床医生杂志、中国呼吸与危重病杂志等设立咳嗽重点号，推广与普及咳嗽诊断与治疗指南。

（三）国内外影响及评价

本项成果明确了国人的慢性咳嗽病因分布情况，将EB列入慢性咳嗽常见病因。全国慢性咳嗽多中心病因调查一文于2013年发表以来，不仅为我国2015年版咳嗽指南的修订提供了循证医学依据，还被美国胸科医师学会2015版咳嗽指南作为重要证据提取文献引用（Chest Expert Cough Panel. Chest 2015)。同时也被被瑞典著名哮喘专家Elisabeth Bel教授（J Allergy Clin Immun: In Practice 2014)及澳大利亚与新西兰呼吸学会主席、著名慢性咳嗽及哮喘病专家Peter Gibson教授引用（Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014)，作为亚洲数据的主要代表。

“Will nonasthmatic eosinophilic bronchitis develop chronic airway obstruction? : A prospective, observational study.”一文发表后，国际咳嗽研究领域的权威专家Brightling教授专门为该文撰写了一篇评论，对该研究给予了高度评价，指出“该研究是迄今为止观察病例最多、随访时间最长的研究，特别可贵的是进行了长期的肺功能和气道炎症的观察”（Brightling CE, Chest. 2015;148(4):844-846）。

本成果明确了EB是慢性咳嗽的常见病因，改变了国内长期以来认为慢性支气管炎是慢性咳嗽常见病因的错误认识。采用本成果制定的慢性咳嗽病因诊断程序，慢性咳嗽病因诊断和治疗成功率可达85%以上，显著提高了国内临床医生慢性咳嗽的诊治水平，且极大地减少了抗生素的滥用。 

课题组的研究水平居于国内领先地位和达到或接近国际先进水平。由于本课题组做出的显著成绩以及在国内外的影响力，近年来课题组负责人赖克方教授先后被邀请在世界变态反应会议、英国咳嗽会议、Chest 世界会议作专题报告，而且作为专家组成员应邀参加美国胸科医师协会（ACCP）循证咳嗽指南和欧洲呼吸协会（ERS）咳嗽指南的修订。2013年，作为主办单位联合欧美同行成功举办了中国首届国际咳嗽会议，获得了国际同行的高度赞扬，会后ERS咳嗽指南主席Alyn Morice教授特意写信称之为“国际咳嗽会议的标杆”。通过定期举办的中国咳嗽论坛和慢性咳嗽学习班（2010-2016），全国性及地方专题讲座、组织咳嗽专刊等方式介绍咳嗽的最新研究进展，为国内慢性咳嗽临床诊治水平的提高做出了重要贡献。