（一）研究背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一常见病，主要表现为气促和运动受限。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）也是一个常见病和多发病，以反复夜间呼吸暂停、间隙性缺氧和频繁微觉醒为主要特征，并可导致心脑血管疾病。 COPD 和OSA经常同时存在并称之为重叠综合征。 虽然临床上已发展了一些有关治疗COPD 和OSA的方法， 但多为对症治疗缺乏根治方法，耗费了大量的医疗资源。 缺乏有效治愈方法与疾病的发病机制不明确有关。 越来越多的研究显示，呼吸中枢驱动参与许多疾病的发生发展， 但有关呼吸中枢驱动在COPD和OSA中的发病机制中的作用，特别是气促、运动受限及微觉醒与呼吸中枢驱动的关系尚不清楚。另外，一些白天尚能维持正常通气的COPD患者可出现夜间呼吸衰竭，其机理也不清楚。阐明呼吸中枢驱动与COPD和OSA发病的关系，对寻找新的治疗方法有重大价值。 OSA以及OSA为主的重叠综合征的主要治疗方式是无创正压通气，（持续正压通气CPAP）。 有效的CPAP治疗压力可显著降低呼吸中枢驱动。虽然CPAP压力设定常采用呼吸机本身内设功能进行自动设定，但这一方法所设置的压力常常过高，病人不能耐受。呼吸中枢驱动检测下的CPAP人工压力滴定是否能更准确地反映病人所需治疗压力，提高病人的依从性尚不清楚。另外，虽然小样本的临床研究发现CPAP对OSA合并心脑血管疾病有预防作用，但缺乏大样本的临床研究。开展国际多中心大样本的研究，确定在最适治疗压力下，CPAP是否能有效预防OSA所致的心脑血管疾病是一项重要而紧迫的任务。这一成果主要包括探索呼吸中枢驱动在COPD和OSA发病机制中的作用，研发生产呼吸中枢驱动检测系统，探索呼吸中枢驱动检测下的CPAP压力设定及其在预防OSA所致心脑血管疾病中的价值。

（二）创新性成果

1、阐明了呼吸中枢驱动在COPD 和OSA 发生发展中的作用，研发出具有自主知识产权的呼吸中枢驱动检测系统

通过自主研发的呼吸中枢驱动检测系统，对COPD及OSA患者的呼吸中枢驱动进行了深入研究。通过具有自主知识产权的多功能呼吸信号检测导管记录食道压， 胃压，跨膈肌压和多通道膈肌肌电，并以膈肌肌电反映呼吸中枢驱动。研究发现COPD患者呼吸困难及运动受限与呼吸中枢驱动密切相关, 单纯呼气相负荷也可导致呼吸中枢驱动增高，(Luo et al. Respiration 2011；Jensen et al. Respir Physiol Neurobiol， 2011；Xiao et al. Sleep， 2015； Zhang et al. Respir Physiol Neurobiol， 2013)。这一系列的研究对临床客观评价呼吸困难，判断病情有重要参考价值（Luo et al. Eur Respir J, 2012; Luo et al. Respiration 2011; Jolley et al. Eur Respir J. 2015）。许多COPD患者白天清醒状态下尚能维持正常的通气，但夜间却出现低氧血症甚至呼吸衰竭，其原因不清楚。通过记录清醒和睡眠状态下的呼吸中枢驱动，发现与清醒期相比，COPD患者睡眠期特别是快动眼睡眠期呼吸中枢驱动下降，造成呼吸肌收缩力下降，潮气量降低，进而引起分钟通气量下降甚至呼吸衰竭 (Luo et al. Am J Respir Crit Care Med, 2014)。这一重要研究阐明了呼吸中枢驱动下降是COPD 患者夜间呼吸衰竭的病理基础，为治疗伴有夜间呼吸衰竭的COPD患者提供了新的思路，例如这一研究提示，单纯COPD患者的夜间呼吸衰竭应首选BiPAP而不是CPAP。 OSA发生发展与间隙缺氧和微觉醒有关。 频繁出现微觉醒将影响睡眠的连续性，造成白天嗜睡，认知功能损害。 OSA以及COPD重叠综合征患者的白天嗜睡及生活质量下降与夜间反复发生微觉醒相关。探讨微觉醒的发生机理对全面弄清楚OSA包括重叠综合征的病理生理变化，提高患者的生活质量有重要意义。近年来，微觉醒机理的研究已成为睡眠医学的研究热点 。微觉醒的定义是睡眠状态下出现短暂的醒觉脑电波。由于研究技术所限，以往学术界对微觉醒机理研究多基于食道压变化。然而最近的研究发现，食道压受肺容量和气流的影响，不能准确反映呼吸努力的变化。由于OSA是一种以睡眠时肺容量和气流反复变化为特征的疾病，所以食道压并不能可靠反映OSA患者的呼吸努力。食道电极记录的膈肌肌电不受肺容量的影响，可准确反映呼吸中枢驱动。我们通过记录膈肌肌电，系统地研究了伴随呼吸暂停及低通气事件的微觉醒，发现微觉醒的产生与呼吸中枢驱动大小没有固定的关系，提出呼吸努力不是导致微觉醒的关键因素，从而纠正了长期以来认为呼吸努力是导致微觉醒的主要原因的错误观点，提示微觉醒的产生可能主要与缺氧和高碳酸血症有关。这一重要发现对进一步探索微觉醒的发生机制，寻找新的治疗方法有重要价值， 相关论文发表于睡眠医学排名第一的杂志 （Xiao et al. Sleep, 2015）。 在进行COPD 和OSA 患者的呼吸中枢驱动检测过程中，我们发明了多功能呼吸中枢驱动检测管，并获得国际(英国)发明专利（专利号：GB2463426， 授权日：2013年2月20日），同时获得了两项国家发明专利，（一种呼吸阻力与动力检测导管，专利授权号：ZL201110247711.5，授权日：2013年9月25日；多功能膈肌信号检测导管，专利授权号：ZL200810030228.X，授权日：2011年5月11日）。利用上述发明专利，通过产学研相结合，研发出了呼吸中枢驱动检测系统，包括呼吸中枢驱动检测仪和呼吸中枢驱动检测导管。这一具有自主知识产权的呼吸中枢驱动检测系统不仅能准确记录膈肌肌电，反映呼吸中枢驱动，尚能检测呼吸肌力量。目前我们研发生产的呼吸中枢驱动检测系统除了支持呼吸疾病国家重点实验室从事COPD及OSA 患者的呼吸中枢驱动研究外，尚被许多发达国家包括英国、澳大得亚、加拿大，比利时等国引进使用。众多国际著名大学通过引进我们的呼吸中枢驱动检测技术，发表了大量论文（见国外研究机构应用本成果发表的SCI论著目录）。

2、呼吸中枢驱动指导CPAP设定及CPAP对OSA 继发心血管疾病的预防评估 

OSA是一常见病、多发病，并常与COPD 共存，它是一种以睡眠时上气道间歇性塌陷造成呼吸暂停伴随间歇缺氧、反复微觉醒为主要特征的疾病。这一疾病的主要并发症为心脑血管疾病和认知功能障碍。目前OSA的治疗多采用持续气道内正压通气（CPAP）。 CPAP疗效有赖于病人对CPAP压力的耐受性。过小的CPAP压力不能保持上气道畅通，而过高的CPAP压力虽能保持上气道畅通，但可造成呼气不畅，病人难于耐受 (Luo et al.Sleep medicine 2009; Xiao et al. Sleep 2016)。通常通过自动调定获取CPAP治疗压力。我们的研究发现CPAP自动调定的压力常常显著高于人工调定的压力，造成呼气不畅，导致呼吸中枢驱动增高 （Luo et al. Sleep Medicine 2009），影响病人CPAP治疗依从性 （Xiao et al. Chinese medicine J, 2012; Xiao et al. Sleep 2016）。我们的研究显示，当患者不能耐受自动设定的压力时，应进行人工压力调定。另外，CPAP 治疗的长期依从性与初始治疗的耐受性有关， 例如，如果病人能耐受初始第一个月的CPAP的治疗，则长期依从性好（Chai-Coetzer et al, Sleep. 2013），从而提出在CPAP 治疗初期，应让患者充分认识OSA 的危害，选择合适的CPAP 治疗压力和面罩以提高治疗的依从性。相关论文在2012年欧洲呼吸年会上获得奖励和奖金（见附件）并发表于Respirology （Luo et al. Respirology. 2013）。小规模的临床研究显示CPAP在预防OSA 患者心脑血管并发症的价值并不一致，可能与CPAP治疗压力的选择方法不同有关，国际上尚缺乏有关CPAP治疗OSA的前瞻性、大规模的随机对照试验。在过去几年里，我们完成了一项大规模国际多中心临床研究，发现虽然最适压力下的CPAP能显著改善OSA患者的嗜睡症状，提高其生活质量，但对OSA 所致的心血管事件的预防作用并不明显。 这一研究对进一步规范CPAP的使用，制定OSA的治疗指南有重大价值。相关论文已被N Engl J Med接收发表。

（三）国内外影响及评价

国外同行对我们的研究成果给予高度评价，加拿大英属哥伦比亚大学格尼特教授把罗远明教授誉为膈肌肌电领域的世界引领者（见附件）。我们的成果不仅仅停留于被别人验证和正面引用方面，而且在于众多发达国家如英国， 加拿大， 澳大利亚， 比利时的著名大学和研究机构引进我们的技术，开展科学实验，并以此发表了大量有重要价值的论著（见附件：国外研究机构应用本成果及技术所发表的部分论著）。引进我们技术的国外研究单位包括COPD全球指南制订委员会主席, 比利时的Marc Decramer教授所在实验室及加拿大胸腔学会前主席Denis O’Donnell教授实验室。 成果完成人担任《Eur Respir J》（影响因子8.3）等众多国际著名杂志的审稿专家及编者按的特邀撰稿人。曾被亚太呼吸年会(2011年)，亚太睡眠年会（2012年）等国内外大型学术会议组织特邀做有关呼吸中枢驱动检测与应用相关的专题学术报告。 在2013年美国费城举行的美国呼吸年会（ATS)上，罗远明教授被特邀做了有关“膈肌肌电新进展”的专场演讲，显示了课题组在膈肌肌电研究领域的国际领先地位（证明见附件）。过去几年， 除了国内学者外，尚有加拿大、澳大利亚的学者到课题组的实验室学习。国外科研单位通过引进我们研发的具有自主知识产权的仪器、技术在《Am J Respir Crit Care Med》等呼吸领域著名杂志上发表了几十篇论著，并在其论文方法学部分标示有呼吸疾病国家重点实验室产学研基地之一的标志“Yinghui Medical Equipment,Guangzhou, China”，在国际上产生了重要影响。 在过去五年里，课题组与英国帝国理工大学， 英国国王学院，澳大利亚弗林德斯大学，加拿大麦吉尔大学合作共同署名完成了十多篇论著。目前课题组在呼吸中枢驱动检测与应用方面处于国际领先水平。